Sub redacția
Conf. Univ. Dr. Viviana Ivan
INTERDISCIPLINARITATE
ÎN PATOLOGIA CARDIOVASCULAR Ă
Marina Anton Adrian Apostol
Andra-Rodica Bălănescu Adina Braha
Laura Gaiță
Liana-Ioana Grigorescu Adriana Gurghean Denise-Ani Mardale Minerva Muraru Ionela Murărețu Dana Stoian Bogdan Timar
Editura “Victor Babeş”
Timişoara
Editura „Victor Babeș”
Piața Eftimie Murgu nr. 2, cam. 316, 300041 Timișoara Tel./ Fax 0256 495 210
e-mail: [email protected] www.umft.ro/editura
Director general: Prof. univ. emerit dr. Dan V. Poenaru
Colecția: HIPPOCRATE
Coordonator colecție: Prof. univ. dr. Andrei Motoc
Referenți științifici: Prof. univ. dr. Adalbert Schiller Prof. univ. dr. Ion Bruckner Prof. univ. dr. Bogdan Timar
ISBN 978-606-786-260-7
© 2022 Toate drepturile asupra acestei ediții sunt rezervate.
Reproducerea parțială sau integrală a textului, pe orice suport, fără acordul scris al autorilor este interzisăși se va sancționa conform legilor în vigoare.
Lista autorilor
Marina Anton – medic primar medicină internă și gastroenterologie, doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davilla” București
Adrian Apostol – medic primar cardiolog, doctor în științe medicale, Universitatea de Medicină „Victor Babeș” Timișoara
Andra-Rodica Bălănescu - medic primar boli interne și reumatologie, doctor în științe medicale, conferențiar universitar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davilla” București
Adina Braha – medic specialist diabet și boli metabolice, doctor în științe medicale, asistent universitar, Universitatea de Medicină „Victor Babeș”
Timișoara
Laura Gaiță - medic specialist diabet și boli metabolice, doctor în științe medicale, Universitatea de Medicină „Victor Babeș” Timișoara
Liana-Ioana Grigorescu – medic specialist psihiatrie, doctor în științe medicale,
Adriana Gurghean - medic primar interne și cardiologie, doctor în științe medicale, conferențiar universitar, Universitatea de Medicină și Farmacie
„Carol Davilla” București
Viviana Ivan – medic primar interne și cardiologie, doctor în științe medicale, conferențiar universitar, Universitatea de Medicină „Victor Babeș” Timișoara Denise-Ani Mardale - medic specialist reumatolog, doctorand, asistent universitar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davilla” București Minerva Muraru – medic primar interne și cardiologie, doctor în medicină, profesor universitar, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davilla”
București
Ionela Murărețu – medic rezident cardiolog, Spitalul Colțea București
Dana Stoian - medic primar endocrinolog, doctor în științe medicale, profesor universitar, Universitatea de Medicină „Victor Babeș” Timișoara
Bogdan Timar – medic primar diabet și boli metabolice, doctor în științe medicale, profesor universitar, Universitatea de Medicină „Victor Babeș” Timișoara
CUPRINS
CUVÂNT ÎNAINTE 9
PREFAȚĂ 11
CAPITOLUL 1 13
GENETICA ÎN PATOLOGIA CARDIO-VASCULARĂ 13 Marina Anton
GENETICA ÎN BOALA CORONARIANĂ. 13
GENETICA ÎN CARDIOMIOPATIA DILATATIVĂ 15
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALĂ 18
CARDIOMIOPATIA HIPERTROFICĂ OBSTRUCTIVĂ 18
GENETICA ÎN ARITMII MALIGNE 20
SINDROMUL QT LUNG (LQTS) 21
SINDROMUL BRUGADA 21
FIBRILAȚIA ATRIALĂ (FA) 22
DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT GENETIC BAZAT PE ARN 22 STRATEGII TERAPEUTICE BAZATE PE ARN - VECTORI VIRALI ÎN
TERAPIA GENICĂ 24
BIBLIOGRAFIE 25
CAPITOLUL 2 30
CARDIOMIOPATIA METABOLICĂȘI IMPACTUL MEDICAȚIEI
ANTIDIABETICE ASUPRA RISCULUI CARDIOVASCULAR 30 Bogdan Timar, Adina Braha, LauraGaiță
DIABETUL ZAHARAT ȘI RISCUL CARDIOVASCULAR –
GENERALITĂȚI 30
CARDIOMIOPATIA METABOLICĂ 35
PATOGENEZA CARDIOMIOPATIEI DIABETICE 36
Principalele anomalii metabolice implicate 36
Modificări structurale și funcționale 37
Mecanisme moleculare 38
Stresul oxidativ 38
Inflamația în cardiomiopatia diabetică 40
Apoptoza cardiomiocitelor 40
Contribuția ischemiei microvasculare în patogeneza cardiomiopatiei
diabetice 40
Rolul sistemului renină-angiotensină 41
Evaluarea remodelării cardiace în cardiomiopatia diabetică 41 STRATEGII TERAPEUTICE PENTRU MANAGEMENTUL DIABETULUI
ZAHARAT 43
Tratamentul farmacologic al diabetului zaharat și impactul acestuia
asupra bolilor cardiovasculare 48
Medicația pe linie incretinică 52
Agoniștii receptorilor GLP-1 52
Inhibitorii DPP-4 54
Inhibitorii de SGLT-2 55
BIBLIOGRAFIE 57
CAPITOLUL 3 66
AFECTAREA CARDIOVASCULARĂ ÎN BOLILE
ENDOCRINOLOGICE 66
Dana Stoian
INTRODUCERE 66
PATOLOGIA HIPOFIZARĂ 66
Particularități cardiovasculare în prolactinoame 67 Particularități cardiovasculare în acromegalie 68 Particularități cardiovasculare în hipopituitarism 71
Deficitul estroprogestativ la femei 71
PATOLOGIA TIROIDIANĂ 72
PATOLOGIA PARATIROIDIANĂ 78
Vitamina D 81
PATOLOGIA ADRENALĂ 85
Excesul de catecolamine 89
STEROIZII SEXUALI 91
Efectul protrombotic 92
BIBLIOGRAFIE 93
CAPITOLUL 4 105
AFECTAREA CARDIOVASCULARĂ LA PACIENTUL CU BOALĂ
CRONICĂ DE RINICHI ÎN STADIUL FINAL 105 Adrian Apostol, Viviana Ivan
EPIDEMIOLOGIE 106
BOALA CRONICĂ DE RINICHI ȘI CARDIOMIOPATIA UREMICĂ 108 Factorii legați de cardiomiopatie uremică: 109 BOALA CRONICĂ DE RINICHI ȘI HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ 112 BOALA CRONICĂ DE RINICHI ȘI BOALA CORONARIANĂ 116 BOALA CRONICĂ DE RINICHI ȘI PATOLOGIA VALVULARĂ 119
ARITMIILE ȘI BOALA CRONICĂ DE RINICHI 121
BOALA CRONICĂ DE RINICHI ȘI INSUFICIENȚA CARDIACĂ 125 PARTICULARITĂȚI TERAPEUTICE ÎN BOALA CRONICĂ DE RINICHI
STADIU FINAL 127
BIBLIOGRAFIE 131
CAPITOLUL 5 135
AMILOIDOZA CARDIACĂ 135
Adrian Apostol
DIAGNOSTICUL AMILOIDOZEI CARDIACE 138
Criterii ecocardiografice: 138
BIBLIOGRAFIE 143
CAPITOLUL 6 145 MANIFESTĂRI CARDIOVASCULARE ÎN BOLILE REUMATICE
MEDIATE IMUN 145
Denise-Ani Mardale, Andra-Rodica Bălănescu
ATEROSCLEROZA, INFLAMAȚIA, AUTOIMUNITATEA ȘI RISCUL CARDIOVASCULAR ÎN BOLILE REUMATICE MEDIATE IMUN 146 AFECTAREA CARDIOVASCULARĂ ÎN POLIARTRITĂ
REUMATOIDĂ 148
AFECTAREA CARDIOVASCULARĂ ÎN LUPUSUL ERITEMATOS
SISTEMIC 149
AFECTAREA CARDIOVASCULARĂ ÎN SINDROMUL
ANTIFOSFOLIPIDIC 150
AFECTAREA CARDIOVASCLARĂ ÎN SCLEROZA SISTEMICĂ 152 AFECTAREA CARDIOVASCULARĂ ÎN SPONDILARTRITE 153 AFECTAREA CARDIOVASCULARĂ ÎN ARTRITA PSORIAZICĂ 154 AFECTAREA CARDIOVASCULARĂ ÎN SINDROMUL SJÖGREN
PRIMAR 155
AFECTAREA CARDIOVASCULARĂ ÎN VASCULITE 156
Arterita Takayasu (Boala fără puls) 156
Arterita giganto-celulară (boala Horton, arterita temporală) 156
Poliarterita nodoasă 157
Boala Kawasaki 157
Poliangiita microscopică 157
Granulomatoza cu poliangiită 158
Granulomatoza eozinofilică cu poliangiită 158 MANIFESTĂRILE MUSCULOSCHELETALE ALE
HIPERLIPIDEMIEI 158
EFECTELE CARDIOVASCULARE ALE MEDICAMENTELOR
ANTIREUMATICE 159
BIBLIOGRAFIE: 165
CAPITOLUL 7 175
BOALA CARDIOVASCULARĂ ȘI BOALA NEOPLAZICĂ 175 Adriana Gurghean, Ionela Murărețu
INTRODUCERE 175
RELAȚIA BOALA CARDIOVASCULARĂ – BOALA NEOPLAZICĂ 175 Factorii de risc pentru afectarea cardiovasculară indusă de terapia
oncologică 176
CLASIFICAREA AGENȚILOR CHIMIOTERAPEUTICI 177
Chimioterapia clasică: 178
Imunoterapia și terapia molecularățintită 180 METODE DE DIAGNOSTIC ȘI MONITORIZARE A DISFUNCȚIEI
CARDIACE INDUSĂ DE CHIMIOTERAPIE 183
Tabloul clinic 184
Biomarkeri cardiaci 184
Imagistica cordului 186
BOALA CARDIACĂ INDUSĂ DE RADIOTERAPIE 189
Mecanismele de acțiune ale radioterapiei 191
Factori de risc pentru boala cardiacă indusă de radioterapie 191 PRINCIPALELE TIPURI DE AFECTARE CARDIOVASCULARĂ
POSTRADIOTERAPIE 191
Diagnosticul leziunilor cardiace induse de radioterapie 195
PREVENȚIA ȘI TRATAMENTUL CARDIOTOXICITĂȚII 196
Prevenția și tratamentul cardiotoxicității antraciclin-induse 196 Prevenția și tratamentul cardiotoxicității induse de alți agenți
chimioterapeutici 200
STRATEGII PENTRU A DIMINUA DOZA DE RADIAȚII ASUPRA
CORDULUI 202
URMĂRIREA DUPĂ FINALIZAREA TRATAMENTULUI
ANTINEOPLAZIC 203
Urmărirea pacienților postchimioterapie 203
Urmărirea pacienților postradioterapie 203
BIBLIOGRAFIE 204
CAPITOLUL 8 210
DEPRESIA ÎN BOLILE CARDIOVASCULARE 210
Liana Ioana Grigorescu
DEPRESIA ȘI BOLILE CARDIOVASCULARE - IMPACT
PSIHOLOGIC. 217
BIBLIOGRAFIE 219
CAPITOLUL 9 222
INTERRELAȚIA ANEMII- INIMĂ 222
Minerva Muraru, Viviana Ivan
ANEMIA PRIN DEFICIT DE FIER 225
ANEMIA DIN BOLILE CRONICE 229
ANEMIILE MACROMEGALOBLASTICE 229
ANEMIILE HEMOLITICE 231
BIBLIOGRAFIE 235
CAPITOLUL 10 238
TROMBOFILIILE ȘI SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC 238 Minerva Muraru, Apostol Adrian
PRINCIPALELE TROMBOFILII ÎNTÂLNITE ÎN PRACTICA
MEDICALĂ: 238
SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC 241
BIBLIOGRAFIE 245
Profesorilor noștri
CUVÂNT ÎNAINTE
“Explozia” noutăților tehnologice atât pe planul dispozitivelor cât și pe acela al cunoștințelor teoretice, caracteristică debutului secolului XXI, nu a ocolit, previzibil de altfel, domeniul medicinei.
Progresele biofizicii, biochimiei, geneticii, biologiei celulare și microbiologiei, pe fundalul dezvoltării accelerate a tehnicii de comunicații și puterii de calcul au avut rolul de a cataliza avansul rapid la nivelul disciplinelor medicale clinice conducând la o amplificare explozivă atât a volumului de date științifice cât și a profunzimii și complexității acestor date. Au apărut direcții și domenii noi de cercetare, nivelul tehnologic al aparaturii de cercetare și diagnostic a crescut logaritmic, informatizarea și robotizarea s-au extins intrând în rutina de zi cu zi a profesiei, la un nivel de neconceput cu numai două decenii în urmă. Farmacologia și ingineria genetică s-au dezvoltat la rândul lor făcând posibilă apariția rapidăși în cascada a noi clase și protocoale terapeutice, de natură să schimbe radical abordarea și prognosticul unor întregi capitole de patologie.
Pe planul abordării metodologice, medicina bazată pe dovezi și-a impus din ce în ce mai mult rigorile, algoritmizarea demersului diagnostic și terapeutic (abordarea acestuia pe baza unor ghiduri cu acceptare internațională) devenind practic standardul unanim acceptat.
Această nouă realitate medicală, a condus, în mod ineluctabil pe de o parte la o creștere a profunzimii domeniului tuturor specialităților, iar pe de alta la o îngustare simultană a orizontului acestora, care sa facă posibila stăpânirea în condiții bune a bagajului de abilități teoretice și practice necesare pentru a performa.
Astfel s-au dezvoltat din ce în ce mai multe subspecialități și, din ce în ce mai mulți medici au ajuns să evolueze pe parcursul întregii lor cariere medicale, în mod cel mai adesea asumat, în perimetrul unei singure patologii, sau chiar al unei metode de investigație sau tratament.
Pacienții noștri însă continuă să reprezinte, fiecare în parte în mod adesea unic, o “construcție” complexă al cărei nivel de specificitate necesita, pentru a putea permite alegerea soluției optime de abordare a demersului diagnostic și terapeutic, o abordare care nu numai că transcende limitele tradiționale ale subspecialității și specialității, dar necesită de multe ori o abordare multidisciplinara.
Autorii nu au, desigur, pretenția orgolioasă unei reînvieri (imposibile, de altfel) a demersului “renascentist” al personalității medicale unice miraculos - integratoare a unui mozaic de cunoștințe din domenii variate.
Mai degrabă ne-am dori, mai realist, o abordare păstrând o perspectivă mai largă, a unor capitole de cardiologie unde patologia cardiacă propriu-zisă se împletește cu alte patologii și se intercondiționează din punctul de vedere al unor specialiști care, de-a lungul carierei, și-au format o expertiză în domeniile respective.
În ce măsură acest demers, destinat să sprijine în diverse etape ale traiectoriei lor profesionale medicii cardiologii care se confruntă cu aspecte de patologie interdisciplinară, va fi unul folositor, rămâne o problemă deschisă.
Colegii noștri care ne vor onora consultând (atunci când vor considera util) materialul cuprins în volum sunt cei mai în măsură să decidăși de aceea, am fi onorați dacă ne-ar transmite părerile și impresiile lor.
Dr. Marius Țurcan
PREFAȚĂ
Dezvoltarea exponențială a științei medicinii a dus la apariția și progresul specialităților. O singură persoană poate cu greu, mai degrabă nu poate, acoperi vasta abundență de informații, de cunoaștere, în cele mai variate domenii.
Pentru specialitățile tehnice din medicină, cele chirurgicale și intervenționale, specializarea și supraspecializarea reprezintă un progres incontestabil prin practicăși, astfel, atingerea unei performanțe foarte înalte.
Pentru specialitățile netehnice specializarea permite fără îndoială o cunoaștere aprofundată a unui domeniu (mergând de la a ști puțin despre tot până la a ști foarte mult despre foarte puțin sau chiar totul despre nimic).
Desigur acest fapt face cunoașterea posibilă, crește performanța într-un domeniu, dar în același timp creează zone de margine, de granița în care cunoașterea este precarăși prin consecință performanță mai puțin buna și în același timp face să se piardă viziunea unității. Aceste domenii de graniță pot să evolueze către supraspecialități mai mult sau mai puțin independente.
În medicină această evoluție este evidentă, dar pierderea noțiunii de unitate este contraproductivă deoarece organismul este o unitate, organele funcționează împreuna și interdependent, psihicul este o parte a vieții organismului. Dezvoltarea specialităților medicale a dus la apariția a multe domenii de graniță care aparțin mai multor specialități, dar uneori niciunei specialități. În aceste condiții soluția este colaborarea, munca în echipă și nu izolarea specialităților. De aceea favorizarea spitalelor de unică specialitate este un nonsens logic. Desigur orice echipă trebuie să aibă un coordonator.
Acesta este specialistul în specialitatea de bază, în general internistul sau specialistul de baza atunci când s-au dezvoltat subspecialități independente (de exemplu cardiologul clinic pentru echipa cuprinzând cardiologul intervenționist, chirurgul cardiac și aritmologul).
În această situație o lucrare precum cea coordonată de doamna conferențiar Viviana Ivan, lucrare care pe de-o parte abordează domeniile interdisciplinare în practica cardiologică și pe de alta grupează o serie de specialiști cunoscători și practicanți în aceste domenii, reprezintă o contribuție foarte binevenită, o lucrare reper în domeniu.
Lucrarea trebuie recomandată tuturor specialiștilor cardiologi și interniștilor pentru calitatea și actualitatea informației.
Tendința actuală de standardizare a abordării medicale prin ghiduri, protocoale și algoritmi este fără îndoială justificată de dorința de a ușura activitatea diagnostică și, mai ales, terapeutică, dar poate să ducă la ignorarea
unui important adevăr al practicii medicale moderne – îmbătrânirea populației în general și, mai ales, a populației bolnave. Vârsta duce la coexistența la aceeași persoană a mai multor boli și la o restrângere sincronă cu vârsta a posibilităților și limitelor adaptării, la apariția bătrânilor fragili atât fizic cât și psihic. În aceste condiții a cuprinde în formele menționate de standardizare toate posibilitățile și combinațiile este practic imposibil, iar răspunderea pentru actul medical nu revine ghidului, protocolului sau algoritmului. Răspunderea este exclusiv a practicianului, a unui practician și nu a unei echipe.
Răspunderea nu se poate diviza sau transmite.
În aceste condiții o asemenea lucrare ca “Interdisciplinaritatea în patologia cardiovasculară” este deosebit de utilă oricărui profesionist în domeniu și trebuie călduros recomandat.
Prof. dr. Ion Bruckner
CAPITOLUL 1
GENETICA ÎN PATOLOGIA CARDIO-VASCULARĂ
Marina Anton Esențială prin tehnici noi și inovative, prin implicarea în diagnostic și tratament, genetica medicală are un rol esențial în bolile cardiovasculare.
Conceptul de susceptibilitate genetică sau profil de risc este bazat pe testele genetice care pot defini riscul genetic individual sau familial. Uneori, prezența unei singure mutații genice a condus la diagnosticul de risc ceea ce a obligat la prevenție primară de urgență cum este în cazul afecțiunilor cardiovasculare cu risc de moarte subită prin aritmii maligne. Medicina personalizată permite calcularea scorului de risc genetic doar pentru afecțiuni comune precum diabetul zaharat și ateroscleroza, neavând valoare predictivă în boala coronariană privind riscul complicațiilor majore datorate influenței marcate a factorilor de mediu.
GENETICA ÎN BOALA CORONARIAN Ă
Boala coronariană (BC) reprezintă, prin frecvența și manifestările ei, o provocare pentru geneticieni. Conceptul de prevenție, de stabilire a scorului de risc genetic, este foarte complex deoarece în apariția bolii sunt incriminați mulți factori, fiecare cu elementele lui de risc (1,2). De aceea susceptibilitatea genetică este termenul definitoriu și, in aprecierea acesteia exista o serie de markeri (3). Deși unii markeri genetici individuali sunt asociați cu BC nu există dovezi suficiente de evaluare comparativă cu factorii de risc tradiționali.
Genetica bolii coronariene este studiată cel mai frecvent prin investigarea SNP (single nucleotid polymorphism). S-au raportat peste 50 de SNP cu asociere clinică semnificativă; dintre acestea, cele de pe cromozomul 9p21 s-au dovedit a avea o corelație importantă statistic cu primul eveniment cardiovascular (1,4,5). Inițial s-a crezut că asocierea este mai evidentă la pacienții peste 70 de ani, fără afectare cardiacă prealabilăși fără asociere cu evenimente cardiovasculare subsecvente, în timp ce la persoanele cunoscute deja cu BC se corelează cu evoluția bolii la un nivel comparativ cu factorii de risc clasici(6). Există însă și studii retrospective care au evaluat doza-efect a SNP 9p21 la pacienții din decadele patru și cinci cu BC (7). Un studiu a evaluat
peste 950 de pacienți non-diabetici cu episoade precoce de BC (vârsta medie 56 ani). La aceștia, prezența genotipului 9p21 s-a corelat coronarografic cu cel puțin o stenoză epicardică >50%, leziuni de left main trivasculare și necesar de by-pass, ceea ce sugerează o agresivitate mai mare la această categorie de pacienți (8). De menționat însăși comorbiditățile asociate, unele considerate factori de risc clasici. Și alte SNP s-au asociat cu manifestări diverse ale BC, inclusiv cu risc crescut de rupere de placă aterosclerotică /infarct miocardic acut, sugerând impactul diferit al diferitelor mutații asupra biologiei sau patofiziologiei bolii coronariene (7,8). La pacienții non-diabetici asocierea dintre SNP de pe 1q25 este considerată cu risc crescut de BC.
Calcularea scorului de risc folosind SNP nu s-a dovedit utilă deoarece acesta nu se ameliorează direct proporțional cu corectarea factorilor de risc. Un studiu pe trei cohorte care a utilizat 50 SNP pentru calculul de risc în transmiterea poligenică a bolii cardiovasculare a fost mult mai specific (91%) prin implicarea riscului tradițional: fumat, obezitate, activitate fizică, dietă, față de riscul prin scor genetic (41%). În plus, OMICA (genomica, proteomica) (2,5) a conturat un concept nou, acela de medicină personalizată, de precizie.
Aceasta permite pacientului, după criterii clinice și date de susceptibilitate genetică să fie evaluat conform protocolului de diagnostic genomic primind în felul acesta tratament specific, individualizat. Limitele sunt date însă de faptul că aceste terapii personalizate au la bază studii predictive elaborate pe subgrupe populaționale selectate și discriminatorii, experiențe clinice, date statistice care împiedica accesul la evaluare a anumitor grupuri etnice sau anumitor patologii (2).
GENETICA HIPERTENSIUNII ARTERIALE PRIMARE
Determinismul genetic în hipertensiunea arterială (HTA) primară este cunoscut datorită numeroaselor studii familiale, studii de linkaj, cele mai utile în aprecierea relației între diferite variante genice și manifestările clinice ale bolii (9). Calculul scorului de risc a analizat peste 100 de variante de risc genetic cu efect minor pentru hipertensiunea primară care însă, în absența factorilor de mediu considerați factori de risc, s-a dovedit a nu avea capa- citatea de a determina efect hipertensiv. În egală măsură studiile de asociere genomica (GWAS) au fost folosite în identificarea statusului genetic în HTA primara. S-au identificat peste 10000 de loci, asociați acesteia (2,10) dar s-a remarcat că utilitatea lor diagnostică este redusă. În plus unii sunt dependenți de factorii de mediu și de vârstă, efectul individual al fiecărui locus fiind foarte mic (0,5 mmHg pentru diastolică, 1 mmHg pentru sistolică), iar majoritatea acestor loci nu sunt în vecinătatea genelor asociate hipertensiunii (10,11).
Astfel, determinismul genetic al hipertensiunii primare este mai degrabă secundar unor mecanisme patogenice cu efect hipertensiv. În 1996 Lifton cataloga hipertensiunea ca fiind rezultatul unor mutații la nivelul unor gene cu susceptibilitate înaltă de efect major pe TA conducând la sindroame hipo sau hipertensive (12). El descrie mutațiile a 10 gene (ulterior s-au descris 15), cu penetranță variabilă, denumite Lifton considerate azi a fi implicate în hipertensiunea familială severă. Dintre cele care produc hipertensiune au fost descoperite gena sindromului excesului aparent de mineralocorticoid sau sindromul Liddle precum și mutațiile în gena angiotensinei. Mecanismul fiziopatogenic hipertensiv este cel renal, prin reabsorbția de apă și sare, mecanism asociat și hiperaldosteronismul familial (11,12).
GENETICA ÎN CARDIOMIOPATIA DILATATIVĂ
Cardimiopatia idiopatică și familială (CMD). Termenul idiopatic este rezervat situației în care nu se decelează cauza în urma unor investigații ample inclusiv RMN cardiac și după o anamneză minuțioasă privind istoricul familial (13). CMD familial este considerată când cel puțin 2 membri ai familiei îndeplinesc criterii de boală sau există cel puțin 3 generatii în care se de manifestă boala sau, s-au raportat în antecedentele familiale episode de moarte subită prin aritmii maligne. Implicația genetică în CMD poate fi explicată prin câteva variante genice (13,14). Sunt 10 gene mai frecvent studiate și implicate patogenic ce însumează o frecvență de 20-40%.
GenaTTN(titina) are cea mai mare frecvență, în special la femei. Formele clinic asociate se manifestă în decadele 4-5 de viață. MYH7,MYH-6, SCN5A și TPM1 au incidență mai scăzută dar, formele clinice sunt simptomatice precoce în adolescentă cu prognostic dependent de locusul variantei genice și de homogenitatea cu membrii familiei. Cu o frecvență de 4-6% și debut în decadele 3-4 de viață, LMNA se asociază cu tulburări de ritm severe dar și cu patologie scheletală (15,16). Majoritatea mutațiilor sunt la nivelul genelor sarcomerice și pot asocia diferite sindroame genetice. În cardiomiopatia cu afectarea proteinei sarcomerice, cea mai implicată este titina, codificată de TTN. Variantele de TTN produc peste 25% din cazurile de CMD familială, cu determinism autozomal dominant și doar 12% din cazurile sporadice (16-18).
CMD sporadică este definită doar în absența acestei patologii la alți membri din familie.
Fiecare ghid elaborat pentru CMD idiopatică, în vederea excluderii altor forme de boală, recomandă un protocol de evaluare a rudelor de gradul 1, cu monitorizare cardiologică periodică dar și evaluare genetică cu
consiliere, conform ghidului de insuficiență cardiacă ACC/AHA, ghidului Societății Americane de Insuficiență Cardiacă HFSA 2009 și Ghidul Colegiului de Genetică Medicală (2018). În plus, dată fiind variabilitatea clinică și genetică, Ghidul ESC și ACC/AHA recomandă să existe limitarea evaluărilor genetice periodice din motive psihologice dar și financiare în absența unor antecedente cardiace (aritmii, moarte subită sau recomandarea de terapie specială) (19).
Variante genetice în CMD
Cardiomiopatia prin mutația proteinei sarcomerice este specifică decadei 5 de viață cu răspuns mai bun la tratament decât formele idiopatice, fiind implicată în alterarea forței contractile. Generează modificări variate cardiomiopatice, de la forma hipertrofică la cea dilatativă cu numeroase aspecte fenotipice (20). Variantele patogenice sunt multiple, cele mai frecvente fiind MYH7 (codifică myosin 7 β-lanț greu miozină), MYH6 (codifică myosin 6 α-lanț greu de miozină), TNNT2 (codifică troponina T musculară cardiacă), MYBPC3 (codifică tipul de miozină care leagă proteina C cardiacă).
MYBC constituie aproximativ 35% dintre variantele genetice patologice (21).
Cardiomiopatia dilatativă (CMD) nonischemică are în 20% dintre cazuri transmitere familială, fiind consecința unor mutații genetice care determină alterarea proteinelor sarcolemale și desmozomale, iar mutațiile laminei A/C și ale desminei se asociază cu tulburări de conducere. CMD cauzată de mutația genei lamininei A/C, o boală „malignă” cu manifestări în peste 70% din cazuri la adultul tânăr, având o penetranță de 100% la 60 de ani.(22) Lamina A/C este codificată de LMNA care funcționează ca element de suport. Asociază tulburări de conducere și risc de moarte subită peste 46%
(19). Majoritatea necesită cardiostimulare pentru prevenția primară a morții subite. Această patologie este asociată distrofiei musculare Emery Dreifuss, neuropatiei Charcot Marie Tooth și progeriei. Cea mai frecventă mutație a proteinelor sarcolemale este mutația titinei (TTN), întâlnită la 25% dintre cazurile familiale și la 18% dintre cazurile de CMD idiopatică.(22)
În cazul miofibrilopatiilor există asociere cu cardiomiopatia restrictivă, tulburări de ritm majore și moarte subită cauzate cel mai frecvent de mutația la nivelul genei DES cu transmitere autozomal dominantă (19,21).
CMD desmozomică este datorată unei mutații, cu transmitere autozomal dominantă la nivelul genei desmozinei (DSP) ce codifică plakofilina. Variantele genice se asociază frecvent cu cardiomiopatia aritmogenă de VD(19).
Una dintre cele mai severe forme este cardiomiopatia Tafazzin (TAZ) deoarece asociază risc de moarte subită și aritmii ventriculare (19,21). Face
parte din tabloul clinic al sindromului BARTH la copii sau în variantele X- linkate manifestă fenotipuri de cardiomiopatie prin noncompactare(23).
Evoluția spre insuficiență cardiacă este lentă, cu excepția formelor datorate unei variante SCN5A, care apare în decada 2- 3 de viață și care codifică o subunitate alfa a canalelor cardiace de sodiu. Aceasta se asociază cu sindromul Brugada sau QT lung (24).
CMD și miopatiile. Modificările genetice pot surveni la nivel mitocondrial și generează doar 3% din cazurile de CMD. Prin secvențierea ADN mitocondrial s-au identificat diferite variante patogenice asociate cu miopatii, precum distrofia miotonică, distrofia Emery-Dreifuss și distrofia musculară a centurilor. Acestea se pot manifesta precoce cu bloc atrioventricular și aritmii cu indicația pentru implantarea defibrilatorului cardiac. În sindromul MERRF (epilepsie mioclonică cu fibre roșii) ce se manifestă la copii, CMD apare precoce. În cazul miopatiilor X-linkate recesive, precum distrofia musculară Duchenne sau Becker, CMD asociază precoce tulburări de conducere și aritmii (25).
TESTAREA GENETICĂ este un screening în vederea catalogării tipului de CMD: idiopatică, sporadică sau familială, după un algoritm cu criterii clinice, imagistice și genetice. Utilitatea testelor genetice este evidentă iar testarea specifică pentru panelul de gene din CMD sindromică este esențială(26).
Se poate apela la:
-testarea variantelor de gene candidate cu un panel de 46 de gene cu o semnificație patologică în 60% din cazuri (26,27). Testarea se face în prezența unor aspecte clinic specifice la rudele de gradul unu ale pacienților asimptomatici cu CMD:
● tulburări de conducere, bloc atrioventricular de grad mare
● modificări ecocardiografice sugestive de CMD
● modificări scheletale concomitente
● creșteri anormale de creatinkinază
● miopatie manifestă
-secvențiere genomică. O tehnică utilă dar foarte costisitoare, cu o rată de identificare de 29% având, reale limite în a recunoaște o parte dintre genele aflate deja în panelul consacrat. Gradul de eroare crescut este dat de faptul că nu recunoaște o mutație de novo, nu detectează substituirea de mononucleotide și poate ignora modificările genetice structurale precum delețiile mari sau inserțiile, fragmentele de AD repetitive (27).
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALĂ
Hipercolesterolemia familială (HF) are o prevalență de 1/500 pentru heterozigoți și o prevalență combinată mai mare asociată cu sindrom Brugada, sindromul Marfan, sindromul Loeys-Dietz, CMHO familială, CMD și displazia aritmogenă de ventricul drept (26). Conform studiului EuroASPIRE IV care a înrolat 7044 pacienți cu valori ale LDL-C peste 5 mmoli/l, cu antecedente recente de infarct de miocard, HF a înregistrat o prevalență de 8,3% (27,28). Genetica HF se datorează unor mutații în câteva dintre genele ce acționează la nivel de receptor care pot determina starea heterozigotă: gena LDLR (80-85%), defectul de receptor în APOB (-10%) PCSK (sub 1%), mutații care duc la pierderea funcției, în timp ce mutațiile n gena RAP (ARH) sunt letale (26).
Pentru 5 gene care determină HF (APOB, APOE, LDLR, PCSK9 si STAP1), transmiterea este autozomal dominantă în timp ce pentru genele APOB, LDLR și PCSK9 prezența a două alele mutante se traduce într-un fenotip sever de boală, cu status homozigot și transmitere autozomal dominantă sau codominantă. Pentru LDLRAP1, LIPA, ABCG5 și probabil ABCG8, transmiterea este autozomal recesivă. S-au identificat și gene asociate hipercolesterolemiei non familiale încadrată unor sindroame precum:
sitosterolemia (ABCG5 si ABCG8), disbetalipoproteinemia (APOE), boala de depozit ai esterilor de colesterol (cholesterol ester storage disease - LIPA)(29).
În forma homozigotă, hipercolesterolemia familială este o afecțiune rară (1 la 300000 indivizi) întâlnită la copii. Este datorată pierderii funcției în alelele LDLR provenind din 2 părinți heterozigoți cu mutații ale genei LDLRAP (sub 1%). Tratamentul prin afereză a devenit eficient în prevenția afecțiunilor cardiovasculare severe precoce. Fenotipul clasic de pacient homozigot cu HF cu xantoame și hipercolesterolemie cu 2 alele mutante, eligibil pentru plasmafereză reprezintă un procent mic din totalul celor diagnosticați cu HF(30).
CARDIOMIOPATIA HIPERTROFIC Ă OBSTRUCTIV Ă
Este cea mai comună formă de cardiomiopatie familială, cu o incidență de 1/500 din populația generală. Cardiomiopatia hipertrofică (CMHO) este o afecțiune primară a musculaturii cardiace care apare cel mai frecvent datorită unor mutații (peste 1400 variante) în genele care codifică sarcomerele cardiace (31). Datorită heterogenității genetice diagnosticul molecular se stabilește greu. Majoritatea sunt tulburări monogenice, cu
mutație în celulele germinale. Cei mai mulți pacienți sunt asimptomatici și doar 25% au simptome severe care se etalează de la durere precordială la moarte subită, în special la subiecții tineri, chiar atleți. Ea este a doua cauză de deces prin moarte subită la sportivii de performanță în Italia și prima cauză în Statele Unite ale Americii. (32)
Din punct de vedere genetic, peste 90% din CMHO sunt cu transmitere autozomal dominantă, deci risc de 50% de transmitere în descendență, 70% afectează genele sarcolemale, cel mai frecvent MYH7(locus 14q1), care codifică lanțul greu al betamiozinei și MYBPC3 (locus 11p13-q13)(locus 1q3), care codifică proteina C de legare a miozinei. Mai puțin frecvente sunt mutațiile genelor care codifică troponinele T și I (TNNI3, TNNT2), lanțul alfa 1 al tropomiozinei TPM1(locus 15q2) sau lanțul ușor 3 al miozinei MYL3 sau alfa actina. Unele mutații ale TNNT2 se asociază cu hipertrofie VS și cu risc crescut de aritmie, în timp ce unele mutații ale genei MYH7 determină hipertrofie importantă de VS și risc crescut de moarte subită după a doua decadă de viață (31).
O mutație este patogenică dacă: cosegregă cu un fenotip de CMHO la membrii familiei, dacă este singura cauză de CMHO și dacă este absentă într-un lot control. Mutații precum MYH7-R453C, G716R, TNNT2-R92W si eMYBPC3-∆25p sunt intens patogenice cu prognostic rezervat și risc de moarte subită, cu hipertrofie precoce de VS (31,33). Datorită mutațiilor în genele sarcolemale proteinele afectate vor conduce la consumul excesiv de ATP și, consecutiv, la deficit de energie. În felul acesta se compromite și homeostazia calciului, cu creșterea sensibilității acestuia la ATP-SERCA.
Scade nivelul de contractilitate în miocit, cu moarte celulară, fibroză și ischemie, ceea ce conduce la hipertrofie ventriculară stângă. Recent, s-a identificat o mutație a unei gene care codifică domeniul LIM 1 (33,34) sugerând o transmitere X linkata. Există mutații de novo în genele sarcomerice și la heterozigoți iar prezența a cel puțin 3 mutații se asociază cu prognostic infaust. Heterogenitatea genetică se asociază cu factori de mediu:
obezitatea agravează hipertrofia pereților, cu impact negativ pe ventriculul stâng. Efectul mutației pe contracția cardiacă depinde de gena mutantă, localizarea mutație în genă, consecințele asupra proteinei codificate și abundența acesteia în structura sarcomerică. Manifestările clinice pot fi particulare, în funcție de profilul genetic; astfel, tulburările de conducere atrioventriculare se asociază mai frecvent cu mutațiile mitocondriale, în tezaurismoze precum boala Andersson-Fabry, desminopatii și la pacienții cu mutații PRKAG2. Tulburările metabolice, cum este boala Danon, determinată de afectarea LAMP-2, se asociază cu tulburări de conducere a impulsului electric (33.)
Evaluarea riscului de moarte subită cardiacă se face cu ajutorul calculatorului de risc la cinci ani, conform recomandărilor Societății Europene de Cardiologie, existente online, http://doc2do.com/hcm/webHCM.html, în care screening-ul genetic este esențial (35). Strategia de testare are scopul de a facilita supravegherea în familiile celor cu CMHO și pentru a-i decela pe cei cu risc de a dezvolta boala. Ghidurile actuale recomanda o evaluare clinică periodică a rudelor de gradul unu ale celor afectați, selectând pe cei cu variante patogenice. Un avantaj al utilizării WGS este acela de a identifica variantele, mutațiile, în regiunile non-codificatoare ale genomului, precum intronii (36). Testarea se începe cu formele familiale autozomal dominante la care se validează varianta de risc; dacă aceasta se confirmă se inițiază screening familial pentru rudele de gradul unu. În absența validării unor variante de risc se poate apela la studii genomice pentru decelarea unui profil genetic nou (31,36,37).
Colegiul American de Genetică Medicală și Asociația de Genetică Patologică recomandă interpretarea secvențelor variabile patogene cu cel puțin 2 generații anterioare, pentru a crea și un profil populațional de risc (37)
GENETICA ÎN ARITMII MALIGNE
Decizia testării genetice în această patologie se bazează pe informația genetică familialăși pe recunoașterea pacientului la risc. Testarea genetică ajută la stabilirea diagnosticului având o contribuție egală cu evaluarea clinică și paraclinică (89,90). Căutarea persuasivă a eredității conduce la o limitare etică apelând la tehnici extinse și costisitoare financiar, căutând variante genice cu implicație minoră sau nedemonstrate într-o afecțiune cardiovasculară (3,7). De aceea, diagnosticul se bazează pe datele clinice și paraclinice, screening-ul genetic fiind apanajul patologiilor consacrate prin risc de transmitere și manifestări severe. Este situația afecțiunilor cu transmitere autozomal dominantă sau X linkate, dar și statutul de gemeni monozigoți cu grad mare de identitate genetică. Principiile etice recomandă ca aceste cazuri să fie tratate individual pentru a preveni tratamentul arbitrar. Și, întrucât există patologie cardiovasculară familială cu potențial de deces la vârste tinere, aspectul etic reprezintă o reală problemă existând și conceptul de ‘a nu știi”/sau refuzul de a ști (2). Aceasta pentru că în cazul afecțiunilor cu risc crescut screening-ul genetic poate identifica indivizii afectați sau la risc, ceea ce poate influența viața socială și profesională prin multe privațiuni. În al doilea rând se creează o situație cu implicații juridice care expune pacienții cu risc îngrădindu-le dreptul la asigurare medicală. Informația genetică -act de nondiscriminare (The Genetic
Information Nondiscrimination Act of 2008 (GINA din 2008) a căutat să rezolve o parte dintre probleme asigurând dreptul la tratament pentru unele boli cardiovasculare cu determinism genetic .
SINDROMUL QT LUNG (LQTS)
Are o incidență de 1/3000 fiind caracterizat prin prelungirea intervalului QT, sincopă și moarte subită (38). Cauzează 3000-4000 decese anual în SUA iar riscul de deces este direct proporțional cu gradul de alungire a intervalului QT corectat. Riscul e asociat cu vârsta, sexul și genotipul. Astfel, sexul feminin, genotipul LQT2 si prelungirea QT peste 500 msec reprezinta riscul cel mai mare de moarte subita. LQT1 și LQT2 reprezintă împreună 90%
dintre cazuri, în timp ce pentru LQT4-13 nu se cunosc suficiente date privind riscul genetic. LQT este cauzat de defectul genetic în codificarea proteinei responsabile de reglarea cardiacă. Scăderea funcției acesteia duce la prelungirea duratei potențialului de acțiune (39). Majoritatea sunt rezultatul mutațiilor în 3 gene. In 90% din cazuri, defectele sunt in genele KCNQ1 și KCNH2 care codifică canalele de potasiu cardiace identificate în LQT1 și LQT2 iar în LQT3 cauza este mutația în SCN5A, gena pentru canalele de sodiu cardiace (5-10%) (40).
SINDROMUL BRUGADA
Testarea genetică trebuie să includă analiza genelor KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2 și se face obligatoriu la rudele de gradul unu ale celor cu moarte subită aritmică (41). Incidența este de 1/4000-1/10000 din populația generală. Cele mai frecvente defecte genetice s-au identificat în gena SCN5A, ceea ce reprezintă cam 20% dintre cazuri. Alte 5 gene adiționale, SCNB1, SCNB3, KCNE3, CACNA1C și CACNB2b care codifică subunități ale canalelor de sodiu, potasiu și calciu, au fost asociate sindromului Brugada dar cu o incidență scăzută (3%). Recomandarea de testare genetică se limitează la ora actuală doar la gena SCN5A și se asociază cu manifestările clinice și tipul EKG al sindromului (42).
CARDIOMIOPATIA ARITMOGENĂ DE VENTRICUL DREPT(CAVD) De obicei este sporadică dar incidența familială este peste 50% din cazuri. Este datorată mutațiilor în genele desmozomale, cu afectarea sintezei proteinelor desmozomale plakophilin-2 (PKP2), desmoplakin (DSP), plakoglobin (JUP), desmocollin (DSC2) și desmoglein (DSG2). Mutația în Plakophilin-2 PKP2 reprezintă peste 45%-70% cazuri. Mutația Desmoplakin (DSP) apare în 6% - 16% de cazuri. (43,44)
FIBRILAȚIA ATRIALĂ (FA)
Este o boală cu transmitere poligenică precum hipertensiunea arterială și infarctul de miocard, depinzând de ereditate și factorii de mediu, asociind agregare familială așa cum s-a demonstrat în studiile pe gemeni.
Ereditatea în astfel de studii este de 62% (45). Tehnicile moderne de studiu genetic susțin caracterul ereditar al fibrilației atriale folosind analiza genomică și studiul de linkaj. Studiile de linkaj se efectuează în familiile cu mulți indivizi afectați, unde caracterul ereditar e evident. Mutațiile specific asociate FA includ gena canalelor ionice KCNQ1, peptidul cardiac NPPA, factorul de transcripție TBX5 și proteina MYL4. În unele familii s-au identificat mutații și în NPPA, gena care codifică peptidul atrial natriuretic, o proteină intens exprimată în cord(46).
Studiile genomice – GWAS, au dus la descoperirea unor locusuri specifice eredității în FA precum: 4q25 locus aflat lângă gena PITX2 ce conferă peste 60% risc de FA, 16q22 în vecinătatea genei ZFHX3 dar și 1q21 în vecinătatea KCNN3(47). Studiile recente raportează 140 de astfel de locusuri implicate in AF. În ultimii 2 ani, 4 studii au identificat o pierdere a funcției în gena TTN la pacienții cu debut precoce sub 65 ani (2%) si 7% sub 30 ani. Ca și în cazul CMD, asocierea dintre TTN și AF are un efect puternic când analiza se restrânge la exonii TTN care sunt bine reprezentați în cord(45,47).
DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT GENETIC BAZAT PE ARN
Arsenalul diagnostic în bolile cardiovasculare recunoaște la ora actuală tehnici de ultimă generație. Acestea permit identificarea mutațiilor dar stabilesc și conexiuni între diferiți loci și modificările clinic specifice, conturând fenotipuri variate pentru multe afecțiuni genetice. În felul acesta se creaza o posibilitate de individualizare clinică, prognostică și terapeutică. Astfel, studiile genomice pe grupuri populaționale mari beneficiază de studiul genom-wide- association (GWAS). Dar multipli loci asociați cu diferite patologii nu au explicat mecanismul celor mai comune afecțiuni. Limitele sunt datorate multiplelor variabile genice și alele incriminate patologic, fenotipic nemăsu- rabile sau dependente de anumite condiții, cu răsunet individual minor.
Interacțiunea genă-genă sau genă-mediu este invocată ca explicație pentru lipsa eredității. Studii extensive se efectuează folosind ARN în scop diagnostic și prognostic (micro ARN, ARN necodificator) îmbinând genomica cu epigenetica (48).
Datorită tehnologiei de secvențiere, ARN în forme diverse precum microARN (miRNA), long-noncoding RNA (lncRNA) și ARN circular, s-a afirmat ca posibila țintă terapeutică pentru afecțiunile cardiovasculare.
Moleculele de ARN au rol în importante procese biologice precum inițierea și progresia bolii și de aceea pot deveni candidați la terapie individualizată (49) .
microRNAs (miRNA, miR). miRNA sunt mici fragmente de ARN necodificator (20–22 nucleotide) care pot regla expresia genelor. Studiile efectuate arată că miARN se leagă de o secvență specifică a unor ARN mesager țintă pentru a induce represia translațională dar și în regiunile promotor ale unor gene pentru a induce transcripția lor. Astfel, miARN reglează stabilitatea și translatia ARNm prin legarea sa pe bază de complementaritate, un singur miRNA putând ținti chiar zeci de transcripții diferite și reglând funcții biologice complexe. miARN extracelulari pot fi potențiali biomarkeri dar ei funcționează și ca molecule care mediază comunicarea intercelulară. Se pot detecta în plasmă, în cazul pacienților cu infarct de miocard unde se raportează nivele crescute de miR-21-5p și miR- 30d-5p, corelați direct cu remodelarea ventriculului stâng. O analiză microarray bazată pe profilul din plasma pacienților cu transplant de cord a identificat 5 miRNA (miR-34a, miR-98, miR-155, miR-204 si miR-628-5p) comparativ cu cei la care s-a efectuat angioplastie cu stent sau by-pass. miR- 208a a fost detectat la 90.9% dintre pacienții cu infarct de miocard în studii comparate cu pacienți sănătoși (50). Astfel s-au detectat miR eficiente în episodul acut coronarian (146a,199a,590, 17,31) care pot fi administrate intramiocardic sau prin intermediul lentivirusurilor. Efectul este acela de a promova regenerarea miocardică, împiedicând fibrozarea. Antifibrozante directe miocardice precum miR 433,21 pot fi administrate intravenos.
ARN lungi necodificatori (lncRNAs), conțin peste 200 de nucleotide și reglează o serie de funcții celulare, fiind implicați în egală măsură în apariția și dezvoltarea bolii. O analiză transcriptomică a plasmei pacienților cu infarct de miocard acut a identificat 768 lncRNA modificați comparativ cu pacienții sănătoși. Dintre aceștia, utilizat pentru aprecierea remodelării post infarct, lncRNA uc022bqs mitocondrial scade precoce postinfarct dar ulterior crește odată cu progresia zonei de necroză (51). Pentru evaluarea cordului ischemic au fost descoperiți, folosind tehnica de microarray, lncRNAs endoteliali sensibili la hipoxie, având un rol important în angiogeneză. Există și câțiva lncRNA care au fost sugerați ca biomarkeri pentru defectele cardiace fetale fatale, fibrilația atrială , insuficiența cardiacă sau CMD devenind un marker de remodelare. Inhibitorii de ARN necodificatori pot fi utilizați în scop farma- cologic, în terapia hipocolesterolemiantă, betablocantă și antiaterogenă (50).
ARN circular (circARN) este asociat patologiei cardiovasculare chiar din copilărie având o implicare importantă în funcționarea celulară. (52)
O analiză in extenso a fost efectuată asupra datelor obținute în urma secvențierii ARN în bolile cardiovasculare, cercetări aflate în mare parte în stadiu experimental. Folosind biblioteca de miRNA și o evaluare extensivă a secvențelor s-au obținut tipurile de miRNA implicate în reglarea regenerării cardiomiocitelor. Experimentele pe șoarece au descoperit peste 40 de miRNA implicați în proliferarea cardiomiocitelor și hipertrofia VS. Dintre aceștia, miR- 212/132 a fost cheia reglării creșterii și funcționării cardiace. În același studiu experimental s-a transfectat în tunica musculară a peretelui aortic miR-24 demonstrându-i rolul, în condiții de hipoexpresie, în reglarea și proliferarea musculaturii netede în timp ce supraexpresia sa este asociată cu apoptoza și migrarea celulară defectuoasă. În același studiu, miR 22 este un puternic inhibitor al autofagiei iar inhibarea farmacologică a miR-22 îmbunătățește funcția cardiacă prevenind remodelarea postinfarct.(50,53)
STRATEGII TERAPEUTICE BAZATE PE ARN - VECTORI VIRALI ÎN TERAPIA GENICĂ
Terapia genică ca strategie terapeutică în bolile cardiovasculare este eficientă în măsura în care transferul de material genetic se face cu un vehicul adecvat iar calea de administrare este cea optimă. Studii în model animal au arătat eficiența sistemelor de transfer bazate pe adenovirus și virusul adeno- asociat (AAV), vectori care însă ridică și probleme de siguranță de vector stimuland unele răspunsuri inflamatorii și imune (54)
Studiile care au arătat că aproape toate funcțiile celulelor cardiace sunt modulate de un număr semnificativ de ARN necodificatori care au pus bazele unor noi abordări terapeutice în terapia genică, respectiv cele care se adresează miARN și lncARN. Astfel, inhibarea miARN și lncARN endogen se poate realiza prin administrarea de oligonucleotide antisens, complementare secvențelor de interes, oligonucleotide care pot fi modificate chimic în scopul creșterii absorbției celulare și diminuării degradării lor.
Transferul genetic la nivelul cordului al unui lncARN implicat în scăderea proliferării cardiomiocitelor, prin intermediul adenovirusurilor, a condus la scăderea remodelării și fibrozei postinfarct . Rolul vectorului a fost acela de a produce “silențierea” unei gene specifice prin exprimarea unor fragmente mici de ARN cu rol de a interfera în expresia genică. Pe același model s-au utilizat alți lncARN care pot atenua hipertrofia ventriculară, pot reduce apoptoza post-infarct și pot limita infiltrarea macrofagică post- necrotic.(55)
Exprimarea miARN cu ajutorul vectorilor AAV ridică probleme în clinică, pe de o parte deoarece acești vectori persistă în celulele transduse iar pe de altă parte datorită modulării defectuase a expresiei transgenelor datorită promotorilor utilizați în prezent. Astfel, în model animal, a fost testat un vector AAV6 care exprimă gena miR-199a după infarctul MI la porci dar efectele benefice imediate au fost anulate pe termen mai lung de aritmii fatale .(56)
Transferul genic prin lentivirusuri este o tehnică aflată încă în stadiu experimental, limitată datorită efectului de scurtă durată. S-au comunicat studii experimentale de transfer cu vectori care conțin miR-146a care încearca să îmbunătățească funcția cardiacă și să limiteze fibroza postinfarct.
Transferul genic prin adenovirusuri are beneficiul de a media pe termen lung expresia genică fără risc de integrare genomică. Multe serotipuri adeno au tropism pentru miocardiocitele cu implicații în terapie specifică. Terapia prin oligonucleotide este o opțiune prin utilizarea ARN modificat (modRNA) și alți produși moleculari deoarece sunt ușor de cuantificat, au imunogenitate scăzutăși nu se integrează în genom .
miRNA mimics sunt fragmente de nucleotide sintetice care pot asambla în totalitate secvența de miRNA. Dintre cele mai utilizate este miR- 100 mimic, folosit pentru evaluarea gradului de aterogeneză și inflamația vasculară. Astfel, el suprimă expresia de adeziune moleculară la nivel endotelial, scade răspunsul proinflamator și diminuează ateroscleroza.
Implicați în reglarea proliferării cardiomiocitelor s-au studiat miR-199a-3p și miR-590-3p mimics care, precoce postinfarct, duc la scăderea necrozei și îmbunătățirea funcției miocardice (55).
ARNm modificat folosit încă experimental, nu afectează sistemul imun și este folosit ca strategie cu multiple efecte biologice și terapeutice.
Studiul pe modele animale, în infarctul de miocard a decelat scăderea zonei de necroză (53).
BIBLIOGRAFIE
1. François Cambien and Laurence Tiret Genetics of Cardiovascular
DiseasesFrom Single Mutations to the Genome
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.661751 Published in Circulation Publisher Lippincott Williams & Wilkins ISSN0009-7322 eISSN1524-4539 Published October 2007 Volume116 Issue15 Pages 1714 – 1724
2.Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eleventh Edition Two-Volume Set ISBN: 978-0-323-46342-3 Single Volume ISBN:
978-0-323-46299-0 International Edition ISBN: 978-0-323-55592-0 Copyright © 2019 by Elsevier Inc
3. Iyengar R, Altman RB, Troyanskya O, FitzGerald GA. Personalization in practice. Science. 2015;350:282–283.
4. Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicine. N Engl J Med. 2015;372:793–795. 5. Shah SH, Arnett D, Houser SR, et al. Opportunities for the cardiovascular community in the Precision Medicine Initiative. Circulation.
2016;133:226–231
5. Hitesh Shukla , Jessica Louise Mason Abdullah Sabyah Identifying genetic markers associated with susceptibility to Published Online:26 Oct 2018https://doi.org/10.4155/fsoa-2018-0031
6. Khera AV, Emdin CA, Drake I, Natarajan P, Bick AG, Cook NR, et al.
Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease. N Engl J Med.
2016 Dec;375((24)):2349–58. [
7. Holdt LM, Hoffmann S, Sass K, Langenberger D, Scholz M, Krohn K, et al. Alu elements in ANRIL non-coding RNA at chromosome 9p21 modulate atherogenic cell functions through trans-regulation of gene networks. PLoS Genet.
2013;9((7)):e1003588.
8.Chan K, Patel RS, Newcombe P, Nelson CP, Qasim A, Epstein SE, et al.
Association between the chromosome 9p21 locus and angiographic coronary artery disease burden: a collaborative meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2013 Mar;61((9)):957–70
9.Wain LV, Vaez A, Jansen R, Joehanes R, van der Most PJ, Erzurumluoglu AM, et al. Novel blood pressure locus and gene discovery using genome-wide association study and expression data sets from blood and the Kidney. Hypertension.
2017 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09438 .
10.Yan Wang Ji-Guang Wang.Genome-Wide Association Studies of Hypertension and Several Other Cardiovascular diseases DOI: 10.1159/000496150 2019 S. Karger AG, Basel Wellcome Trust Case Control Consortium.
11.Khera AV, Emdin CA, Drake I, Natarajan P, Bick AG, Cook NR, et al.
Genetic risk, adherence to a healthy lifestyle, and coronary disease. N Engl J Med.
2016 Dec;375(24):2349–58
12. R P Lifton Molecular genetics of human blood pressure variation DOI:
Science . 1996 May 3;272(5262):676-80.
13.Japp, A. G., Gulati, A., Cook, S. A., Cowie, M. R. & Prasad, S. K. The diagnosis and evaluation of dilated cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 67, 2996–
3010 (2016).
14. Towbin, J. A., Lorts, A. & Jefferies, J. L. Left ventricular non-compaction cardiomyopathy. Lancet 386, 813–825 (2015).
15. Pugh, T. J. et al. The landscape of genetic variation in dilated cardiomyopathy as surveyed by clinical DNA sequencing. Genet. Med. 16, 601–608 (2014).
16. Lv, W. et al. Functional annotation of TNNT2 variants of uncertain significance with genome-edited cardiomyocytes. Circulation 138, 2852–2854 (2018).
17.McNally, E. M. & Mestroni, L. Dilated cardiomyopathy: genetic determinants and mechanisms. Circ. Res. 121, 731–748 (2017).
18. Vikhorev, P. G. et al. Abnormal contractility in human heart myofibrils from patients with dilated cardiomyopathy due to mutations in TTN and contractile protein genes. Sci. Rep. 7, 14829 (2017).
19. Moolman, J. C. et al. Sudden death due to troponin T mutations. J. Am.
Coll. Cardiol. 29, 549–555 (2019).
20. Tayal, U. et al. Phenotype and clinical outcomes of titin cardiomyopathy.
J. Am. Coll. Cardiol. 70, 2264–2274 (2017).
21. Jansweijer, J. A. et al. Truncating titin mutations are associated with a mild and treatable form of dilated cardiomyopathy. Eur. J. Heart Fail. 19, 512–521 (2017)
22. Ortiz-Genga, M. F. et al. Truncating FLNC mutations are associated with high-risk dilated and arrhythmogenic cardiomyopathies. J. Am. Coll. Cardiol. 68, 2440–2451 (2016).
23. Ichida, F. et al. Novel gene mutations in patients with left ventricular noncompaction or barth syndrome. Circulation 103, 1256–1263 (2001).
24. D’Adamo, P. et al. The X-linked gene G4.5 is responsible for different infantile dilated cardiomyopathies. Am. J. Hum. Genet. 61, 862–867 (1997).
25. Brega, A., Narula, J. & Arbustini, E. Functional, structural, and genetic mitochondrial abnormalities in myocardial diseases. J. Nucl. Cardiol. 8, 89–97 (2019) 26 .Amanda J. Berberich and Robert A. Hegele .The complex molecular genetics of familial hypercholesterolaemia Nature Reviews https://doi.org/10.1038/
s41569-018-0052-6
27.Defesche, J. C. et al. Familial hypercholesterolaemia. Nat. Rev. Dis.
Primers 3, 17093 (2017).
28. Amor-Salamanca, A. et al. Genetically confirmed familial hypercholesterolemia in patients with acute coronary syndrome. J. Am. Coll. Cardiol.
70, 1732–1740 (2017).
29. Dron, J. S. & Hegele, R. A. Polygenic influences on dyslipidemias. Curr.
Opin. Lipidol. 29, 133–143 (2018).
30. Paquette, M. et al. Polygenic risk score predicts prevalence of cardiovascular disease in patients with familial hypercholesterolemia. J. Clin. Lipidol.
11, 725–732 e5 (2017).
31.Catarina Roma-Rodrigues, Alexandra R Fernandes .Genetics of hypertrophic cardiomyopathy: advances and pitfalls in molecular diagnosis and therapy The Application of Clinical Genetics 2014:7 195–208
32. O’Mahony C, Jichi F, Pavlou M, Monserrat L, Anastasakis A, Rapezzi C, Biagini E, Gimeno JR, Limongelli G, McKenna WJ, et al. A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM risk- SCD). Eur Heart J. 2014;35:2010–2020.
33. Flavigny J, Richard P, Isnard R, Carrier L, Charron P, Bonne G, Forissier JF, Desnos M, Dubourg O, Komajda M, et al. Identification of two novel mutations in the ventricular regulatory myosin light chain gene (MYL2) associated with familial and classical forms of hypertrophic cardiomyopathy. J Mol Med (Berl). 1998;76:208–214.
34. Geier C, Perrot A, Ozcelik C, Binner P, Counsell D, Hoffmann K, Pilz B, Martiniak Y, Gehmlich K, van der Ven PFM, et al. Mutations in the human muscle LIM protein gene in families with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation.
2013;107:1390–1395.
35. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17:405–424.
36. Schwarze K, Buchanan J, Taylor JC, Wordsworth S. Are whole-exome and whole-genome sequencing approaches cost-effective? A systematic review of the literature. Genet Med. 2018;20:1122–1130
37. Francesco Mazzarotto ; Iacopo Olivotto, Beatrice Boschi, Francesca Girolami, Corrado Poggesi, Paul J. R. Barton, Roddy Walsh, Contemporary Insights Into the Genetics of Hypertrophic Cardiomyopathy: Toward a New Era in Clinical Testing? J Am Heart Assoc. 2020;0:e015473. DOI: 10.1161/JAHA.119.015473
38. Shimizu W, Horie M, Ohno S, et al. Mutation site-specific differences in arrhythmic risk and sensitivity to sympathetic stimulation in the LQT1 form of congenital long QT syndrome: multicenter study in Japan. J Am Coll Cardiol 2014;44:117-25
39. Locati EH, Zareba W, Moss AJ, et al. Age- and sex-related differences in clinical manifestations in patients with congenital long-QT syndrome: findings from the International LQTS Registry. Circulation 2019;97: 2237-44.
40. Moss AJ, Schwartz PJ, Crampton RS, et al. The long QT syndrome:
prospective longitudinal study of 328 families. Circulation2011;84: 1136-44.
41. Veltmann C, Schimpf R, Echternach C, et al. A prospective study on spontaneous fluctuations between diagnostic and non-diagnostic ECGs in Brugada syndrome: implications for correct phenotyping and risk stratification. Eur Heart J 2006;27:2544-52.
42. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, et al. Brugada syndrome:
report of the second consensus conference. Heart Rhythm 2005;2:429-40.
43.Sen-Chowdhry S, Syrris P, McKenna WJ. Role of genetic analysis in the management of patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2007;50:1813-21.
44. Pilichou K, Nava A, Basso C, et al. Mutations in desmoglein-2 gene are associated with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Circulation 2016;113:1171-9.
45. Nattel S, Heijman J, Zhou L, Dobrev D. Molecular basis of atrial fibrillation pathophysiology and therapy: a translational perspective. Circ Res.
2020;127:51–72. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316363
46. Ellinor PT, Lunetta KL, Glazer NL, Pfeufer A, Alonso A, Chung MK, Sinner MF, de Bakker PI, Mueller M, Lubitz SA, et al. Common variants in KCNN3 are associated with lone atrial fibrillation. Nat Genet. 2010;42:240–244. doi:
10.1038/ng.537
47. Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helgadottir A, Gretarsdottir S, Holm H, Sigurdsson A, Jonasdottir A, Baker A, Thorleifsson G, Kristjansson K, et al. Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25. Nature. 2007;448:353–357.
doi: 10.1038/nature06007
48. Bar, C., Chatterjee, S. & Thum, T. Long noncoding RNAs in cardiovascular pathology, diagnosis, and therapy Nat Genet. 2019;42:240–244. doi:
10.1038/ng.537
49. Kolodziejczyk, A. A., Kim, J. K., Svensson, V., Marioni, J. C. &
Teichmann, S. A. The technology and biology of singlecell RNA sequencing. Mol. Cell 58, 610–620 (2015)
50.Circular RNAs open a new chapter in cardiovascular biology. Nat. Rev.
Cardiol. https://doi.org/10.1038/ s41569-019-0185-2 (2019).
51. Gonzalo-Calvo, D. et al. Circulating long-non coding RNAs as biomarkers of left ventricular diastolic function and remodelling Nat. Rev. Cardiol.
https://doi.org/10.1038/ s41569-019-0185-2 (2019).
52. Fiedler, J. et al. Functional MicroRNA library screening identifies the HypoxaMiR MiR-24 as a potent regulator of smooth muscle cell proliferation and vascularization. Antioxid. Redox Signal. 21, 1167–1176 (2014).
53. Wang, G. K. et al. Circulating microRNA: a novel potential biomarker for early diagnosis of acute myocardial infarction in humans. Eur. Heart J. 31, 659–666 (2018).
54. Cannatà A, Ali H, Sinagra G, Giacca M, Gene Therapy for the Heart Lessons Learned and Future Perspectives, Circulation Research. 2020;126:1394–
1414)
55. Pankratz, F. et al. MicroRNA-100 suppresses chronic vascular inflammation by stimulation of endothelial autophagy. Circ. Res. 122, 417–432 (2018).
56. (Gabisonia K, Prosdocimo G, Aquaro GD, Carlucci L, Zentilin L, Secco I, Ali H, Braga L, Gorgodze N, Bernini F, et al. MicroRNA therapy stimulates uncontrolled cardiac repair after myocardial infarction in pigs. Nature. 2019;569:418–
422. doi: 10.1038/s41586-019-1191-6).
CAPITOLUL 2
CARDIOMIOPATIA METABOLICĂ ȘI IMPACTUL MEDICA Ț IEI ANTIDIABETICE ASUPRA RISCULUI
CARDIOVASCULAR
Bogdan Timar, Adina Braha, LauraGaiță
DIABETUL ZAHARAT Ș I RISCUL CARDIOVASCULAR – GENERALITĂȚI
Secolul XXI este caracterizat nu doar prin creșterea prevalenței bolilor cardiovasculare, în particular, ci și printr-un impact tot mai important al bolilor cronice netransmisibile, în general. Această categorie de afecțiuni a devenit principala cauză de mortalitate la nivelul întregului mapamond, atât în cadrul regiunilor dezvoltate din punct de vedere economic, cât și în regiunile subdezvoltate sau în curs de dezvoltare. Mai mult, bolile cronice netransmisibile au un impact major asupra morbidității populaționale, asupra scăderii calității vieții și, implicit, asupra creșterii costurilor suportate de sistemele de sănătate publice și private.
În etiopatogenia principalilor reprezentanți ai clasei sus-menționate, si anume, bolile cardiovasculare, majoritatea neoplasmelor, afecțiunile pulmonare obstructive cronice, diabetul zaharat și obezitatea, pot fi regăsiți, în mare parte, aceiași factori de risc modificabili precum fumatul, alimentația necorespunzătoare, sedentarismul și, nu în ultimul rând, lipsa somnului adecvat. Prevalența în continuă creștere a obezității și a diabetului zaharat este influențată de aportul excesiv de alimente hipercalorice, bogate în acizi grași saturați, acizi grași polinesaturați trans și a glucidelor simple, precum și de activitatea fizică insuficientă.
Dacă la nivel mondial numărul persoanelor cu obezitate s-a triplat din anul 1975 până în prezent, tabloul epidemiologic al diabetului zaharat este și mai îngrijorător, prin triplarea numărului persoanelor adulte cu această afecțiune din anul 2000 până în anul 2019, de la 151 milioane pacienți, la 463 milioane. De altfel, se estimează că în 2045, această valoare ar putea crește la 700 milioane, cu o nouă prevalență estimată de 10,9%, comparativ cu cea
de 9,3% din 2019. În ceea ce privește continentul european, în 2019 s-a înregistrat un număr de 59 milioane de pacienți adulți cu diabet zaharat, valoare care, posibil, va atinge 68 milioane în 2045. În România, Studiul Național privind Prevalența Diabetului, Prediabetului, Supraponderii, Obezității, Dislipidemiei, Hiperuricemiei și Bolii Cronice de Rinichi (PREDATORR) a evidențiat o prevalență a diabetului zaharat de 11,6%.
Referitor la populația tânără, peste 1,1 milioane de copii și adolescenți au diabet zaharat tip 1, iar în decursul anului 2019, din cele 20,4 milioane de sarcini cu nașteri de feți vii, aproximativ 15,8% au fost afectate de hiperglicemie.
Diabetul zaharat are un impact major atât asupra mortalității, cât și asupra morbidității, a calității vieții pacienților și asupra sistemelor de sănătate.
Astfel, în 2019, aproximativ 4,2 milioane de decese au fost cauzate de diabetul zaharat și de complicațiile acestuia, iar costurile asociate acestei afecțiuni sunt de aproximativ 760 miliarde de dolari pe an, doar la nivelul Statelor Unite ale Americii. Aceste efecte nefaste ale diabetului zaharat se datorează, în parte, și diagnosticării tardive, aproximativ 50% dintre pacienți neștiind că au această afecțiune.
Subdiagnosticarea diabetului zaharat, controlul glicemic precar, complianța și aderența scăzută a pacienților la tratamentul farmacologic și non-farmacacologic alături de prezența altor factori de risc precum hiper- tensiunea arterială, obezitatea sau dislipidemiile pot duce la apariția complicațiilor cronice degenerative precum microangiopatia, neuropatia sau macroangiopatia diabetică. Mai mult, diabetul zaharat este considerat a fi principala cauză de boală cronică de rinichi terminală, de amputații netraumatice și de cecitate.
Cu toate acestea, deși diabetul zaharat reprezintă una din primele 10 cauze de mortalitate la nivel mondial, majoritatea pacienților cu diabet zaharat decedează în urma bolilor cardiovasculare. S-a demonstrat că prezența în sine a diabetului zaharat dublează sau chiar triplează riscul dezvoltării bolii cardiovasculare aterosclerotice, iar creșterea nivelului hemoglobinei A1c duce la creșterea mortalității de orice cauzăși a mortalității cardiovasculare, odată cu creșterea riscului de infarct miocardic fatal sau non-fatal, de accident vascular cerebral fatal sau non-fatal și a amputațiilor la nivelul membrelor inferioare.
Deși în prezent considerată firească, această asociere dintre boala cardiovasculară și diabetul zaharat a fost dovedită în 1974, în cadrul Framingham Heart Study, cercetare care, totodată, a dus la stabilirea conceptului de factor de risc cardiovascular (Figura 1). Astăzi, unii autori consideră că diabetul zaharat reprezintă un echivalent de boală coronariană,
