Ediţie revizuită şi adăugită

ALIS DEMA SORINA TĂBAN MARIOARA CORNIANU ANCA MUREŞAN CODRUŢA LĂZUREANU REMUS CORNEA ADRIAN VĂDUVA OCTAVIA VIŢA AURA JURESCU

IOANA MIHAI VLAD LUPU

ADELINA GHEJU EMILIAN OLTEANU

MORFOPATOLOGIE GENERALĂ

Ediţie revizuită şi adăugită

Timişoara, 2019

Editura „Victor Babeş”

Piaţa Eftimie Murgu nr. 2, cam. 316, 300041 Timişoara Tel./ Fax 0256 495 210

e-mail: [email protected] www.umft.ro/editura

Director general: Prof. univ. dr. Dan V. Poenaru Director: Prof. univ. dr. Andrei Motoc

Colecţia: MANUALE

Coordonator colecţie: Prof. univ. dr. Sorin Eugen Boia

Referent ştiinţific: Prof. univ. dr. Maria Puiu

Indicativ CNCSIS: 324

© 2019

Toate drepturile asupra acestei ediţii sunt rezervate.

Reproducerea parţială sau integrală a textului, pe orice suport, fără acordul scris al autorilor este interzisă şi se va sancţiona conform legilor în vigoare.

ISBN 978-606-786-150-1

Cuprins

INTRODUCERE ÎN PATOLOGIE ... 8

DEFINIŢIE ... 8

SCURT ISTORIC AL PATOLOGIEI ... 8

RAMURI ALE PATOLOGIEI ... 10

METODE DE STUDIU ÎN ANATOMIA PATOLOGICĂ ... 10

BIOPSIA (diagnosticul histopatologic) ... 10

CITOLOGIA ... 14

AUTOPSIA ... 15

ROLUL HISTOPATOLOGIEI ÎN MEDICINA MODERNĂ ... 17

I. LEZIUNI DISTROFICE ... 18

ALTERĂRILE CELULARE REVERSIBILE ... 19

MODIFICĂRILE CELULARE DE ADAPTARE ... 20

ATROFIA ... 20

HIPERTROFIA ... 22

HIPERPLAZIA ... 23

METAPLAZIA ... 24

DISPLAZIA ... 26

ALTERĂRILE PRIN STOCARE ANORMALĂ DE SUBSTANŢE ... 27

ALTERĂRI PRODUSE PRIN TULBURĂRI ALE METABOLISMULUI LIPIDELOR ... 27

ALTERAREA HIALINĂ ... 31

ALTERAREA MUCINOASĂ ŞI MUCOIDĂ ... 32

ALTERAREA FIBRINOIDĂ ... 33

ALTERAREA AMILOIDĂ (Amiloidoza) ... 34

ALTERĂRI PRIN VARIAŢIA DEPUNERILOR DE CALCIU ... 39

PIGMENŢII... 41

ALTERĂRILE CELULARE IREVERSIBILE ... 47

(NECROZA ȘI APOPTOZA) ... 47

NECROZA DE COAGULARE ... 49

NECROZA DE LICHEFACŢIE ... 49

NECROZA GRASĂ (CITOSTEATONECROZA) ... 50

NECROZA CAZEOASĂ ... 50

GANGRENA... 50

II. TULBURĂRILE CIRCULATORII ... 52

HIPEREMIA ... 52

HEMORAGIA ... 57

TROMBOZA... 60

EMBOLIA ... 66

ISCHEMIA ... 69

INFARCTUL... 70

TULBURĂRILE CIRCULAŢIEI LIMFATICE ... 75

EDEMUL ... 76

ŞOCUL ... 77

III. INFLAMAŢIA ... 79

PRINCIPALELE REACŢII DIN CURSUL PROCESULUI INFLAMATOR ... 80

INFLAMAŢIA ACUTĂ ... 85

INFLAMAŢIA CRONICĂ (INFLAMAŢIA PROLIFERATIVĂ) ... 89

CARACTERELE MORFOLOGICE ALE INFLAMAŢIEI CRONICE: ... 90

CLASIFICAREA INFLAMAŢIILOR CRONICE (PROLIFERATIVE):... 92

INFLAMAŢIA TUBERCULOASĂ ... 94

INFLAMAŢIA SIFILITICĂ ... 101

ACTINOMICOZA ... 105

INFLAMAŢIILE PARAZITARE ... 105

PARTICULARITĂŢILE INFLAMAŢIILOR VIRALE ... 106

PROCESELE DE REGENERARE, REPARARE ŞI FIBROZĂ ... 106

IV. TUMORILE (NEOPLASMELE, NEOPLAZIILE) ... 110

CARACTERELE BIOMORFOLOGICE GENERALE ALE TUMORILOR BENIGNE ... 111

CARACTERELE BIOMORFOLOGICE GENERALE ALE TUMORILOR MALIGNE... 112

MARKERII TUMORALI ... 114

INVAZIA ŞI METASTAZAREA TUMORALĂ ... 118

EFECTELE CLINICO-BIOLOGICE ALE TUMORILOR ... 122

DIAGNOSTICUL MORFOLOGIC AL TUMORILOR ... 124

DIAGNOSTICUL MOLECULAR AL TUMORILOR ... 125

CRITERIILE DE APRECIERE A PROGNOSTICULUI, DE GRADARE ŞI DE STADIALIZARE ÎN CANCER ... 125

STĂRILE PRECANCEROASE DOBÂNDITE ... 128

CARCINOMUL INTRAEPITELIAL ... 129

PRINCIPALELE TIPURI DE TUMORI BENIGNE ŞI MALIGNE ... 130

TUMORILE ŢESUTULUI EPITELIAL ... 131

TUMORILE ŢESUTURILOR MOI (TUMORI MEZENCHIMALE) ... 137

TUMORILE ŞI LEZIUNILE PSEUDOTUMORALE DEZVOLTATE DIN ŢESUTUL CONJUNCTIV COMUN ... 137

TUMORILE ŢESUTULUI ADIPOS ... 139

TUMORILE ŢESUTULUI CARTILAGINOS ... 140

TUMORILE ŢESUTULUI OSOS ... 141

TUMORILE ŢESUTULUI MUSCULAR ... 143

TUMORILE VASELOR SANGUINE ... 144

TUMORILE VASELOR LIMFATICE ... 146

TUMORILE ŢESUTULUI PIGMENTAR MELANIC ... 147

TUMORILE TROFOBLASTULUI FETAL ... 149

TUMORI EMBRIONARE (DISEMBRIOPLAZICE) ... 150

TUMORILE ŢESUTULUI LIMFORETICULAR ... 151

LEUCEMIILE ... 160

LEUCEMIA LIMFOBLASTICĂ ACUTĂ (LLA) ... 162

LEUCEMIA MIELOIDĂ / MIELOBLASTICĂ ACUTĂ (LMA)... 164

LEUCEMIA MIELOIDĂ / CRONICĂ (LMC)... 165

LEUCEMIA LIMFOCITARĂ CRONICĂ (LLC) ... 168

ETIOPATOGENEZA TUMORILOR ... 169

V. NOŢIUNI DE IMUNOPATOLOGIE ... 179

ALTERĂRI TISULARE MEDIATE IMUNOLOGIC ... 180

REACŢIILE IMUNE FAŢĂ DE ŢESUTURILE ŞI ORGANELE TRANSPLANTATE ... 184

BOLI IMUNODEFICITARE ... 186

SINDROMUL IMUNODEFICIENŢEI DOBÂNDITE (SIDA) ... 187

PREFAŢĂ

Cursul de faţă, „Morfopatologie generală”, reprezintă o ediţie revizuită a părţii generale a cursului de morfopatologie care se predă studenților anului III Medicină Generală. La realizarea acestei ediții a cursului au contribuit membrii colectivului actual al disciplinei de Morfopatologie a U.M.F. “Victor Babeş” Timişoara.

În forma sa actuală, cursul constituie un material sintetic, actualizat și adaptat noilor tendinţe şi abordări din anatomia patologică, menit să ofere studenţilor interesaţi un bagaj informaţional cât mai judicios structurat, necesar înțelegerii diverselor procese patologice şi boli, cât și însuşirii părții speciale a cursului de morfopatologie.

Cursul se adresează în primul rând studenţilor medicinişti, dar el poate constitui un material de bază în pregătirea rezidenţilor de anatomie patologică şi a personalului din laboratoarele de specialitate.

Adresăm calde mulţumiri foştilor membri ai colectivului disciplinei care, de-a lungul anilor, au realizat numeroase ediţii ale cursului, punctul de plecare pentru această nouă ediție revizuită.

Timişoara, noiembrie 2019

Prof. univ. Dr. Alis Dema

AA - Albastru Alcian

ACTH – hormone adrenocorticotrop AFP - α-fetoproteină

AJCC - American Joint Committee on Cancer ARNm – acid ribonucleic mesager

AT- Albastru de Toluidină ATP – adenozin trifosfat

CagA - gena A asociată citotoxinei CEA - antigenul carcinoembrionic

CIN - cervical intraepithelial neoplasia – neoplazie intraepitelială cervicală CK – citokeratine

EBV - virusul Epstein-Barr

EGFR - receptorul factorului epidermal de creştere FISH - hibridizare fluorescentă in situ

FSH – hormon foliculostimulant GFAP - proteina acidă fibrilară glială

H-SIL - high grade squamous intraepithelial lesion – leziune epitelială scuamoasă de grad înalt

hCG - gonadotropina corionică umană HE - hematoxilină-eozină

HHV-8 - herpesvirusul uman 8

HIV - virusul imunodeficienţei umane HLA – human leukocyte antigen HPV – virusul papilomatos uman

HTLV-1 - virusul limfotrop uman al celulelor T-1 IDR – intradermoreacția

IHC - imunohistichimic

IMC - indicele de masă corporală

L-SIL - low grade squamous intraepithelial lesion – leziune epitelială scuamoasă de grad jos

LCA - antigenul comun leucocitar LDH - lactat dehidrogenaza

LLA - leucemia limfoblastică acută LLC - leucemia limfocitică cronică LMA - leucemia mieloidă acută LMC - leucemia mieloidă cronică

MALT - Mucosal Associated Lymphoid Tissue – țesut limfoid asociat mucoaselor

ME – microscopie electronica MGG - May Grünwald Giemsa MPO - mieloperoxidaza

raport N/C – raport nucleo-citoplasmatic NK – natural killer

NOS – not otherwise specified – fără altă specificație NSE - enolaza neuronal specifică

OMS – Organizația Mondială a Sănătății PAP-testul - testul Babeş-Papanicolau PAS - Periodic Acid Schiff

PCNA - antigenul nuclear de proliferare celulară PCR - polimerizare în lanţ

PLAP - fosfataza alcalină placentară PMNn – polimorfonucleare neutrofile PNET - tumora neuroectodermală primitivă PSA - antigen specific prostatic

PSAP - fosfataza acidă prostatică specifică SIDA - sindromul imunodeficienţei dobândite SNC - sistem nervos central

STH – hormon somatotrop TSH – hormon tireotrop

UICC - International Union Against Cancer TdT - transferaza deoxinucleotidil terminală

TNM – tumor, node, metastasis – tumoră, limfonodul, metastază vHL - Boala von Hippel-Lindau

INTRODUCERE ÎN PATOLOGIE

Motto

„Your practice of medicine will be as good as your understanding of pathology.”

Sir William Osler

DEFINIŢIE

Morfopatologia/Anatomia patologică/Patologia (logos – ştiinţă şi pathos - boală, suferinţă), este o ramură importantă a ştiinţelor medicale care studiază modificările structurale produse în organism în cursul diverselor boli. Aceste modificări variază, de la alterări survenite la nivel molecular până la modificări sesizabile cu ochiul liber. Anatomia patologică (patologia, morfopatologia) reprezintă o disciplină de bază a medicinei care face legătura între disciplinele preclinice şi cele clinice, reprezentând o verigă importantă în stabilirea diagnosticului care trebuie să fie unul complex:

- etiologic (cauza bolii);

- patogenic (mecanismele de producere a bolilor);

- morfologic (alterările structurale);

- funcţional (semnificaţia clinică).

Stabilirea diagnosticului morfopatologic se realizează prin examinarea modificărilor sesizabile cu ochiul liber (macroscopic) sau cu ajutorul unui microscop (microscopic).

Patologul stabileşte diagnosticul unor boli sau procese patologice și poate furniza informaţii valoroase referitoare la evoluţie, tratament, prognostic şi prevenţie.

SCURT ISTORIC AL PATOLOGIEI

Patologia, ca parte integrantă a ştiinţelor medicale, a evoluat de-a lungul secolelor, în strânsă interdependenţă cu alte ramuri medicale.

Dezvoltarea sa a cunoscut diverse etape până la stadiul actual de patologie modernă. Se cunosc 4 etape mari în evoluţia patologiei, dar practic patologia a început să se dezvolte ca ştiinţă începând cu perioada Renaşterii, odată cu introducerea autopsiei ca metodă de studiu în medicină.

Disecţia corpului uman a fost începută de către Vesalius (1514-1564), de

autopsic s-a încercat înţelegerea semnelor şi simptomelor observate de medici în timpul vieţii pacienților şi corelarea acestora cu modificările observate postmortem.

În ciuda progreselor izolate, dar semnificative, realizate după epoca Renaşterii, medicina a rămas tributară credinţelor perimate şi sistemelor sociale puţin propice progresului ştiinţelor medicale. Chiar dacă unii dintre ei au fost celebri, „chirurgii-bărbieri” care realizau autopsiile au fost interzişi la sfârşitul secolului al XVII-lea. Astfel, a fost necesară dezvoltarea unor metode noi de observaţie şi de diagnostic.

În secolele XVII şi XVIII, Malpighi, „părintele histologiei”, cel care a introdus microscopul în studiul patologiei şi Morgagni, cel care a introdus pentru prima dată conceptul de corelaţii clinico-patologice, au avut un rol important în dezvoltarea cunoştinţelor de patologie.

Începutul secolului al XIX-lea reprezintă un punct de referinţă în evoluţia patologiei. În 1799, Bichat a publicat Traité des membranes. Acest tratat, care a constituit o lucrare fundamentală de anatomie patologică, a iniţiat o nouă viziune asupra anatomiei prin faptul că autorul lui a fost primul care a descris organele ca fiind formate din mai multe tipuri de ţesuturi. Tot el a fost cel care a divizat patologia în patologie generală şi patologie sistemică.

În 1819, Laennec a publicat un tratat în care a pus bazele auscultaţiei, dezvoltând primul instrument de tipul stetoscopului. Această nouă metodă, alături de percuţie, a adus contribuţii valoroase la investigarea unor organe interne ale căror modificări s-au dovedit strâns corelate cu modificările observate în urma autopsiei.

Studiul patologiei a cunoscut o dezvoltare remarcabilă la mijlocul secolului al XIX-lea, prin contribuţia importantă adusă de patologul german Rudolf Virchow, considerat părintele patologiei celulare, cel care a introdus termenul de „patologie celulară” şi histopatologia ca metodă de investigaţie şi diagnostic. Elevul său, Julius Cohnheim, a fost cel care a introdus pentru prima dată conceptul de examen extemporaneu (metodă de examinare şi diagnostic prezumtiv rapid, care se desfăşoară în timp ce pacientul se află pe masa de operaţie).

Începând cu mijlocul secolului XX, patologia cunoaște o dezvoltare remarcabilă, odată cu introducerea unor noi subspecialităţi, bazate pe tehnici de studiu noi şi moderne, dintre care biologia moleculară deţine un rol important.

RAMURI ALE PATOLOGIEI

Patologia umană este în mod convenţional clasificată în Morfopatologie (Patologie) generală, care se ocupă cu studiul substratului morfologic al bolilor şi Morfopatologie (Patologie) specială, care include studiul amănunţit al bolilor, în funcţie de sistemele şi organele afectate.

În funcţie de modalitatea de practică intraspitalicească, patologia se clasifică în:

- anatomie patologică, care include histopatologia (studiul alterărilor histologice ale țesuturilor) şi citopatologia (ramură în care diagnosticul se obţine prin studiul celulelor individuale);

- patologie clinică, care include microbiologie, hematologie, imunopatologie şi biochimie clinică.

METODE DE STUDIU ÎN ANATOMIA PATOLOGICĂ Anatomia patologică este o disciplină esenţial vizuală. Examenul macroscopic şi microscopic reprezintă metodele de bază ale patologului.

Acesta evaluează şi interpretează, de obicei cu ajutorul microscopului, modificările tisulare/celulare, obţinând informaţii utile pentru precizarea unui diagnostic și, eventual, pentru precizarea cauzelor bolii şi a evoluţiei clinico-biologice a acesteia.

Există 3 metode de studiu de bază folosite în anatomia patologică:

1. biopsia (diagnosticul histopatologic);

2. citologia;

3. autopsia.

BIOPSIA (diagnosticul histopatologic)

Biopsia reprezintă prelevarea unei probe de ţesut din corpul uman pentru a fi supusă examinării. Această probă (ţesutul respectiv) va fi examinată cu ajutorul microscopului pentru un diagnostic de acurateţe.

Tipuri de biopsie:

- biopsie incizională, situație în care sunt prelevate fragmente mici de ţesut din leziune pentru diagnostic;

- biopsie excizională, care prelevează şi îndepărtează toată leziunea identificată, având astfel valoare diagnostică, dar şi terapeutică;

- endobiopsia, când se recoltează fragmente tisulare mici, cu ajutorul unor endoscoape;

- puncţia-biopsie cu acul, când se extrag cilindri de țesut;

- biopsia extemporanee, când este prelevat un fragment din leziune, în timpul intervenţiei chirurgicale, pentru un diagnostic rapid al leziunii.

Procesarea ţesuturilor

Fragmentele de ţesut prelevate pentru diagnostic histopatologic trebuie procesate în laboratorul de anatomie patologică pentru a obţine blocurile de parafină şi în final lamele care vor fi analizate folosind microscopul optic. Pentru atingerea acestui obiectiv sunt parcurse următoarele etape:

Etapa prelaborator:

- ţesutul prelevat trebuie transportat cât mai repede în laboratorul de anatomie patologică, de aceea laboratorul trebuie să fie amplasat în apropierea unităţilor de chirurgie, endoscopie etc.;

- pentru transport se utilizează recipiente de plastic în care se introduce piesa şi o cantitate suficientă de soluţie fixatoare;

- scopul fixării pieselor este acela de a păstra permanent ţesutul şi celulele într-o stare cât mai apropiată de cea din timpul vieţii şi de a preveni autoliza, prin inactivarea oricărei activităţi enzimatice, de aceea orice ţesut trebuie „fixat” cât mai repede după prelevarea din corpul uman;

- orice piesă nefixată trebuie trimisă imediat în laboratorul de anatomie patologică;

- soluţia fixatoare utilizată pe scară largă este formaldehida (formol neutru tamponat 10%).

Examenul macroscopic

- în laboratorul de anatomie patologică, piesa (fragmentul de ţesut - biopsia) trimisă este examinată de către patolog, medicul rezident sau de către asistent;

- examenul macroscopic constă în descrierea specimenului (formă, aspect, culoare, dimensiuni, consistenţă), orientarea (plasarea în poziţie naturală - dacă se cunoaşte) şi secţionarea în fragmente mai mici (maxim 2/1cm şi 0,4 cm grosime) pentru a fi aşezate în casete de plastic care au rolul de a „ţine” piesa în timpul includerii în parafină. Aceste casete sunt ţinute iniţial în fixator.

Includerea în parafină

- ţesutul fixat trebuie procesat şi plasat într-un mediu de suport pentru a putea fi tăiat în secţiuni mici, de ordinul micronilor (3- 10µ, de obicei 4µ);

- în acest sens se foloseşte de rutină „includerea în parafină”

(ţesutul este infiltrat cu parafină) pentru că parafina are o densitate asemănătoare cu ţesutul uman;

- ţesutul fixat conţine apă, de aceea nu poate fi infiltrat direct cu parafină; îndepărtarea apei din ţesuturi (deshidratare) se realizează prin imersionarea piesei în băi de alcool cu concentraţie crescătoare (de la 70% la 100%); următorul pas (clarefierea) este necesar pentru îndepărtarea alcoolului din ţesut, cu ajutorul unei substanţe miscibile cu mediul de includere (parafina); de obicei se foloseşte xilen sau toluen;

- procesul de includere în parafină se realizează automat în laboratoarele cu număr mare de biopsii.

Secționarea, colorarea şi montarea

- din blocul de parafină obţinut se realizează secţiuni subţiri care vor fi întinse pe lame şi apoi colorate; secţionarea se face cu ajutorul microtomului, un aparat care ţine fixat blocul de parafină şi care are un cuţit (lamă) extrem de fin şi ascuţit;

- secţiunile tăiate şi întinse pe lamă vor fi „deparafinate”, pentru îndepărtarea parafinei din ţesuturi şi pentru a permite colo- ranţilor, care sunt solubili în apă, să penetreze ţesuturile; acest proces se realizează prin imersionarea lamelor cu secţiuni în băi de alcool cu concentraţie descrescătoare, iar în final în apă;

- coloraţia uzuală pentru diagnosticul histopatologic este Hematoxilină-eozină (HE); alte coloraţii poartă de obicei numele de coloraţii „speciale” şi sunt folosite în situaţii specifice, în funcţie de diagnostic;

- în final, secţiunea colorată este acoperită cu o lamelă, în scop de protecţie (lamele se păstrează ani de zile) şi pentru îmbunătăţirea imaginii microscopice.

Examenul extemporaneu prezintă următoarele caracteristici:

- se efectuează în timpul intervenţiilor chirurgicale;

- se realizează prin îngheţarea fragmentului tisular supus analizei (fără a fi fixat în prealabil), într-un mediu lichid sau prin folosirea unui instrument numit criostat (aparat cu funcţie de refrigerare şi temperatura de -20°/-30° Celsius), pentru ca ţesutul să poată fi secţionat cu ajutorul microtomului de gheaţă;

- urmăreşte un diagnostic simplu: benign/malign, prezenţa/absenţa unei leziuni sau statusul marginilor de rezecţie - timp necesar: aproximativ 20 de minute;

- se completează de obicei cu „diagnosticul la parafină”;

- se utilizează frecvent în chirurgia glandei mamare, tiroidei şi în neurochirurgie.

Coloraţii utilizate în anatomia patologică - coloraţia morfologică uzuală (HE);

- coloraţii histochimice (exemple: PAS - Periodic Acid Schiff, AA - Albastru Alcian, AT- Albastru de Toluidină, Scharlach, Roşu de Congo);

- coloraţii imunohistochimice;

- coloraţii citologice (exemple: Papanicolaou, APT - Drăgan, MGG - May Grünwald Giemsa).

Microscopia electronică

Aplicaţiile în patologie ale microscopiei electronice au început în anii 1960, când s-a îmbunătăţit rezoluţia, comparativ cu microscopia optică.

Scopul acestei tehnici este identificarea histogenezei şi diferenţierii celulare. Are un rol limitat în diagnosticul tumorilor, de aceea este utilizată în prezent în cercetare şi în patologia renală (de exemplu în bolile glomerulare).

Imunohistochimia

Imunohistochimia a fost introdusă ca metodă de lucru în patologie începând cu anii 1980 şi a cunoscut o dezvoltare remarcabilă odată cu descoperirea anticorpilor monoclonali. Tehnica se bazează pe proprietatea anticorpilor de a se lega specific de antigene celulare. Legarea ulterioară a unui asemenea anticorp cu un marcator fluorescent, radioactiv sau enzimatic permite identificarea unor substraturi specifice în secţiunile tisulare sau citologice. Această metodă şi-a dovedit utilitatea mai ales în diagnosticul şi clasificarea tumorilor (în special al tumorilor slab diferenţiate sau cu origine necunoscută), în evaluarea ratei de proliferare celulară a tumorilor, precum şi în evidenţierea şi cuantificarea unor markeri cu valoare terapeutică şi predictiv-prognostică (de exemplu determinarea receptorilor hormonali în carcinoamele mamare).

Patologia moleculară

Patologia moleculară a cunoscut o dezvoltare remarcabilă în ultimii ani, fiind utilizată pe scară largă în cercetare, dar tinde să intre în rutina diagnosticului histopatologic. Unele metode urmăresc identificarea expresiei unor gene specifice (în locul identificării proteinelor corespunzătoare) prin extragerea ARNm din celule sau prin localizarea lor

„in situ”, prin tehnici de hibridizare. Se poate detecta astfel expresia anormală a unor gene responsabile de proliferarea tumorală.

Raportul patologic (buletinul histopatologic)

Raportul patologic reprezintă un act medical important care conţine diagnosticul şi stadializarea patologică a leziunii, acolo unde aceasta este necesară, fiind extrem de util clinicienilor care-şi orientează conduita terapeutică în funcţie de datele din acest raport/buletin. Trebuie să fie un document concis, care să prezinte aspectele macro- şi microscopice relevante pentru caz şi să se focuseze pe diagnostic şi stadializare (când aceasta se impune).

CITOLOGIA

Citologia studiază structura celulelor, compoziţia lor şi interacţiunea acestora cu alte celule în mediul în care există. Citopatologia analizează celulele pentru a oferi un diagnostic prezumtiv de boală. Spre deosebire de histologie care oferă, alături de informaţii privind aspectul celulelor, şi date referitoare la arhitectură, în citologie se analizează caracterele individuale ale celulelor.

Pe scurt, principalele trăsături şi avantaje ale citologiei sunt:

- examinează, cu ajutorul microscopului, celule provenite din ţesuturi sau fluide, pentru a stabili natura lor;

- analizează structura celulară în vederea stabilirii unui diagnostic;

- scopul principal este de a stabili dacă leziunea este benignă sau malignă, dar poate face distincţia:

 normal vs. inflamaţie vs. neoplazie;

 inflamaţie specifică vs. nespecifică;

- oferă un diagnostic prezumtiv, NU înlocuieşte diagnosticul histopatologic;

- este o metodă simplă, ieftină, repetabilă, iar materialul citologic este uşor de prelevat;

- nu utilizează descriere macroscopică;

- nu poate realiza stadializarea leziunilor;

- nu oferă, cu unele excepţii, date despre prognostic sau terapie;

- un rezultat citologic negativ pentru tumoră (fără celule cu caractere de malignitate) NU exclude existenţa tumorii;

- pentru o interpretare corectă sunt necesare date clinice: sex, vârstă, localizarea leziunii, tipul prelevatului, modalitatea de recoltare etc.;

- PAP-testul (testul Babeş-Papanicolau) este una din cele mai importante metode citologice;

Dezavantajele citologiei:

NU permite întotdeauna:

- localizarea leziunii neoplazice;

- diferenţierea leziunilor invazive de cele preinvazive;

- diferenţierea modificărilor reactive de cele displazice sau neoplazice;

- determinarea tipului tumoral.

Tipuri de citologie:

- exfoliativă (vaginală, urinară, din spută, a seroaselor);

- puncţia aspirativă cu ac fin, utilizată în:

o diagnosticul tumorilor palpabile sau evidente imagistic;

o tumori mamare, prostatice, tiroidiene, de glande salivare, pulmonare;

o tumori localizate profund (puncţia este realizată sub ghidaj ecografic sau computer-tomografic);

- citologia sângelui şi a lichidului cefalo-rahidian.

AUTOPSIA

Autopsia (denumită şi necropsie) reprezintă o continuare şi completare, după moarte, a studiului bolii. Este o procedură chirurgicală specială, efectuată asupra unui cadavru, de către un personal calificat.

Scopul ei este de a stabili adevărul despre starea de sănătate a pacientului în timpul vieţii şi cauza reală a decesului. Această metodă constă în cercetarea pe cadavru a leziunilor din cadrul diferitelor procese patologice, cu stabilirea morfopatogenezei şi tanatogenezei, pe baza leziunilor găsite în organe şi ţesuturi, coroborate cu datele clinico-radiologice şi de laborator.

Necropsia este un act medical semnificativ, cu triplă importanţă:

- diagnostică;

- didactică;

- ştiinţifică.

Etapele desfăşurării necropsiei

După constatarea decesului, cadavrul este transportat la morga spitalului (după 2 ore de la deces), însoţit de foaia de observaţie clinică (completată cu diagnosticul clinic şi epicriza) şi de actul de comunicare a decesului. Necropsia se efectuează după minim 6 ore de la momentul decesului.

Timpii premergători fiecărei necropsii sunt:

- măsuri de protecţie individuală;

- identificarea cadavrului;

- pregătirea instrumentarului şi a materialului necesar necropsiei;

- studierea foii de observaţie clinică.

Timpii necropsiei propriu-zise:

- fiecare necropsie începe cu identificarea semnelor morţii reale (constatarea modificărilor cadaverice):

o modificări cadaverice precoce:

 răcirea cadavrului;

 deshidratarea sau pergamentarea cadavrului;

 rigiditatea cadaverică;

 relaxarea musculaturii şi articulaţiilor;

 lividităţile (petele) cadaverice;

o modificări cadaverice tardive:

 distructive (petele cadaverice de putrefacţie);

 conservatoare (mumificarea, lignificarea, saponificarea).

- examenul extern al cadavrului:

 stabilirea tipului constituţional;

 examenul extern general se realizează prin observarea aspectului exterior al cadavrului şi identificarea tuturor leziunilor prezente (de exemplu răni, echimoze, hemoragii, intervenţii chirurgicale anterioare sau recente, icter etc.);

 examenul extern pe regiuni.

- examenul după deschiderea cadavrului:

o se deschide cadavrul şi se realizează inspecţia in situ a cavităţilor, ţesuturilor şi a organelor;

o necropsia organelor diferitelor regiuni anatomice: organele vor fi examinate atât pe suprafaţa externă cât şi pe suprafaţa de secţiune, fiind notate orice modificări patologice;

o pentru examenul histopatologic se prelevează fragmente tisulare din organele majore precum şi din cele care prezintă modificări;

- coaserea cadavrului.

După terminarea necropsiei se inventariază toate leziunile, se realizează ierarhizarea acestora şi se stabileşte cauza morţii. Se completează protocolul de necropsie şi certificatul de deces, ambele reprezentând documente cu valoare medico-legală.

ROLUL HISTOPATOLOGIEI ÎN MEDICINA MODERNĂ Cu toate că în prezent asistăm la o dezvoltare remarcabilă a tehnicilor imagistice şi de laborator, acestea fiind metode complementare în stabilirea diagnosticului, examenul histopatologic rămâne de bază în stabilirea originii unui proces patologic şi a unui diagnostic cert. Acest rol este în mod special important în cazul pacienţilor care prezintă o masă tumorală cu natură şi/sau origine incertă, dar şi în stadializarea şi managementul terapeutic al pacienţilor cu tumori maligne. Practic, orice ţesut sau fragment tisular prelevat de la pacienţi trebuie examinat histopatologic. Cunoaşterea şi înţelegerea patologiei este extrem de importantă, atât pentru studenţi cât şi pentru medicii specialişti, întrucât facilitează înţelegerea „limbajului” utilizat pentru redactarea buletinelor histopatologice. Mai mult, odată cu dezvoltarea noilor tehnici de investigare şi cu înţelegerea mecanismelor moleculare ale bolilor, patologia rămâne o verigă esenţială în abordarea complexă, multidisciplinară a fiecărui pacient, în vederea instituirii unei terapii adecvate, personalizate.

I. LEZIUNI DISTROFICE

Celulele organismului uman sunt programate genetic să funcționeze într-un spectru relativ îngust de modificări metabolice, de specializare și de diferențiere. Toate celulele dispun de mecanisme eficiente care să le permită răspunsul adecvat și integrarea activă la solicitările permanente ale mediului lor de viață, fiind astfel capabile să își mențină o stare stabilă numită homeostazie. Unii stimuli patologici pot produce modificări adaptative celulare, prin care celula ajunge într-o nouă stare stabilă, păstrându-și viabilitatea, dar modulându-și morfologia și funcția. Atunci când capacitatea de adaptare a celulei este depășită se produc alterări celulare. Dacă stresul este îndepărtat la timp sau celula rezistă agresiunii, alterările sunt reversibile, celula restabilindu-și complet integritatea structurală și funcțională. În condițiile unui stres sever, alterările devin ireversibile, putând conduce în final la moartea celulei (Fig. I.1).

Incapacitate de adaptare

Fig. I.1 Răspunsul celulei la injurii

Modificările celulare adaptative, alterările celulare reversibile sau ireversibile și moartea celulară pot fi privite ca etape în procesul progresiv de pierdere a funcției și structurii normale a celulei. Moartea celulară reprezintă punctul final al injuriilor celulare și poate fi produsă prin ischemie, infecții, toxine sau reacții imune. Moartea celulară cuprinde două modalități distincte de producere: necroza și apoptoza. Necroza este moartea patologică a celulei, secundară injuriilor de cauze diferite (ischemică, toxică, infecțioasă). Apoptoza reprezintă moartea programată a celulei, cu rol în eliminarea celulelor nedorite din timpul dezvoltării embriologice sau a celulelor îmbătrânite.

Celulă normală în homeostazie

Adaptare

Injurie celulară Moarte celulară

Alte injurii asupra celulelor pot produce modificări celulare distincte față de cele deja menționate. Celulele expuse stimulilor cronici subletali pot dezvolta o serie de alterări subcelulare. În cursul dezechi- librelor metabolice pot fi acumulate intracelular sau extracelular substanțe de natură proteică, lipidică sau carbohidrați. Îmbătrânirea celulară este de asemenea asociată cu modificări funcționale și morfologice caracteristice.

ALTERĂRILE CELULARE REVERSIBILE

Alterările celulare acute sunt produse prin perturbarea mediului ionic celular, prin creşterea concentraţiei Na⁺ și retenţia consecutivă a apei, concomitent cu eliminarea în exces a K⁺. Aceste alterări au de obicei caracter reversibil și sunt caracterizate prin creşterea volumului celular. Ele rezultă din deteriorarea mecanismelor care reglează volumul celular prin controlul ionilor în citoplasmă (permeabilitatea membranei celulare pentru Na⁺, pompa de Na⁺, sinteza ATP-ului care furnizează combustibilul pentru pompa de Na⁺). Acumularea intracelulară a Na⁺-ului determină creşterea conţinutului acesteia în apă pentru menţinerea condiţiilor izoosmotice şi celula se tumefiază. Din cauza modificărilor care stau la baza lor, aceste alterări celulare acute mai sunt denumite și distrofii hidro-protidice.

Etiologia lor este variată: substanțe toxice chimice și biologice, infecții virale sau microbiene, ischemie, căldură sau frig în exces. Sunt afectate cu predilecție organele active metabolic (ficatul, rinichii, miocardul și mai rar sistemul nervos central). Din punct de vedere morfologic, aceste organe devin mărite în volum și greutate, destinse și sub tensiune, dar cu consistența scăzută și friabile. Pe suprafața de secțiune au aspect umed, palid, translucid, comparat uneori cu carnea fiartă sau opărită.

În funcţie de aspectul procesului lezional, se descriu mai multe variante:

Intumescenţa clară (tumefierea hidropică) este o modificare reversibilă odată cu îndepărtarea cauzei, fiind identificată adesea la nivelul ficatului. Hepatocitele sunt mărite în volum, cu citoplasma amplă, palidă, membrana celulară bine conturată; nucleul îşi păstrează aspectul şi topografia normală. Ultrastructural, numărul organitelor citoplasmatice este neschimbat, ele apărând însă mai rarefiate. Excesul de apă se acumulează preferenţial în cisternele reticulului endoplasmatic care apar mult lărgite.

Intumescenţa tulbure (distrofia parenchimatoasă sau granulară) poate îmbrăca aspecte care variază de la modificări minore, reversibile la procese degenerative, urmate de necroză. Celulele sunt mărite în volum, cu citoplasma intens eozinofilă, fin granulară sau cu granulaţii grosolane care pot masca uneori nucleul. Alterările nucleului sugerează caracterul ireversibil al leziunii.

Alterarea vacuolară se întâlneşte în ischemia acută, după perfuzii cu soluţii hipertone de glucoză, în hipopotasemii şi se caracterizează în special prin tumefierea mitocondriilor. Citoplasma are un aspect vacuolar, cu vacuole inegale, slab delimitate. Coloraţiile pentru glicogen, lipide şi mucus sunt negative. Nucleii, bine coloraţi şi structuraţi sunt un indiciu al reversibilităţii leziunii. Aceasta se poate asocia uneori cu intumescenţa tulbure (alterarea granulo-vacuolară).

MODIFICĂRILE CELULARE DE ADAPTARE

Sub acţiunea persistentă a diferiţilor agenţi din mediul înconjurător, celulele prezintă tendinţa de adaptare, manifestată printr-o serie de modificări, în mare parte reversibile odată cu încetarea solicitării respective.

Printre răspunsurile adaptative majore sunt de reţinut atrofia, hipertrofia, hiperplazia, metaplazia și displazia.

ATROFIA

Atrofia reprezintă un proces adaptativ în urmă căruia are loc reducerea volumului şi funcţiei unei celule (sau a unui organ), ca răspuns la reducerea ofertei energetice sau a solicitării funcţionale, proces care poate culmina cu moartea celulară. Odată cu restabilirea condiţiilor normale de funcţionare, celula atrofiată este capabilă să-şi reia activitatea, dimensiunile sale revin la normal, cu restabilirea funcţiilor specializate.

În celula atrofiată masa citoplasmatică este redusă şi organitele simplificate, rărite. Unele resturi celulare din vacuolele de autofagie persistă sub forma corpilor reziduali (de exemplu lipofuscina sau pigmentul de uzură).

Atrofia viscerelor rezultă din reducerea volumului și/sau a numărului de celule specializate care alcătuiesc țesutul/organul respectiv.

Paradoxal, un organ atrofiat își poate păstra uneori volumul normal prin substituirea celulelor atrofiate cu țesut conjunctiv sau adipos.

Atrofia poate fi fiziologică sau patologică, localizată sau generalizată.

Exemplele de atrofii fiziologice sunt multiple: atrofia ductelor mülleriene, wolffiene și atrofia ductului tireoglos în perioada fetală, atrofia şi dispariţia vaselor ombilicale şi a canalului arterial după naştere, atrofia timusului după pubertate, atrofia uterului şi a glandelor mamare după menopauză, atrofia de senescenţă etc. Atrofia de senescenţă este un exemplu de atrofie fiziologică generalizată care afectează practic întregul organism, fiind însă mai exprimată la nivelul creierului, ficatului, cordului,

Viscerele atrofiate capătă o culoare brună datorată acumulării lipofuscinei (de exemplu: atrofia brună a miocardului).

Atrofiile patologice pot fi generalizate (ale întregului organism) sau localizate.

Atrofiile generalizate se dezvoltă în: stări de inaniţie (înfometare), tulburări cronice de digestie şi absorbţie, infecţii cronice, boala canceroasă, acţiunea îndelungată a unor otrăvuri etc. sau în unele boli endocrine (caşexia hipofizară, tiroidiană).

Atrofiile localizate au cauze multiple:

- atrofia prin inactivitate este cea mai obişnuită formă de atrofie localizată şi se instalează, de exemplu, după imobilizarea îndelungată a unui membru în aparat gipsat sau în condiţiile repausului prelungit la pat (celulele musculare se atrofiază şi masa musculară se reduce, iar după reluarea activităţii motorii, muşchii revin la funcţia şi dimensiunile normale). Un alt exemplu de atrofie prin inactivitate este şi atrofia alveolei dentare după extracția/pierderea dintelui sau atrofia unor glande (salivară, pancreas) în urma obstrucţiei ducturilor lor excretoare;

- atrofia prin ischemie, cauzată de reducerea aportului de oxigen şi substanţe nutritive, se întâlneşte relativ frecvent; un exemplu tipic îl constituie atrofia miocardului în condiţiile îngustării lumenului coronarelor;

- atrofia prin compresiune, de fapt o variantă a atrofiei ischemice, este cauzată de comprimarea unor organe/țesuturi, cu efect asupra vaselor acestora; exemple: atrofia parenchimului renal în hidronefroză, atrofia ţesuturilor normale din jurul unor chisturi sau tumori, atrofia sternului şi a corpurilor vertebrelor în anevrismul aortei toracale etc.;

- atrofia prin suprimarea semnalelor trofice se explică prin dependenţa faţă de aceste semnale a funcţiei multor celule. Ablaţia unor glande endocrine şi denervările pot sta astfel la originea unor procese atrofice:

 rezecţia chirurgicală a hipofizei anterioare, cu suprimarea secreţiei tropilor hipofizari (TSH, ACTH, FSH), este urmată de atrofia tiroidei, a corticosuprarenalelor şi ovarelor.

Atrofia secundară insuficienţei endocrine se poate întâlni şi în condiţii fiziologice, ca de exemplu atrofia endometrului în menopauză (consecutiv scăderii nivelului estrogenilor);

inclusiv celulele canceroase suferă uneori o involuţie atrofică prin privare hormonală (de exemplu, regresia post- castrare a unui cancer prostatic androgeno-dependent);

 suprimarea inervaţiei motorii a unor muşchi, cu pierderea transmiterii neuromusculare necesară menţinerii tonusului

muscular, este urmată de atrofia muşchilor respectivi (în poliomielită, paraplegie traumatică etc.);

- atrofia prin iradiere (raze X, radioizotopi) a gonadelor, a sistemului hematopoietic etc. (prin liză celulară şi inhibarea procesului de regenerare);

- stările febrile prelungite se pot însoţi de atrofia muşchilor ca urmare a creşterii catabolismului proteinelor şi, probabil, din cauza acţiunii unor toxine microbiene și/sau a unor substanțe toxice endogene;

- alterările celulare persistente din inflamaţiile cronice asociate cu infecţii microbiene sau virale, din inflamaţiile cronice granulomatoase sau din unele boli imunologice duc adeseori la atrofie.

HIPERTROFIA

Hipertrofia și hiperplazia reprezintă procese adaptative distincte având ca rezultat final creșterea în volum a organului/țesutului afectat.

Hipertrofia este un proces adaptativ caracterizat prin creşterea volumului unei celule (sau organ) însoţită şi de creşterea capacităţii sale funcţionale.

Hiperplazia este un proces adaptativ caracterizat prin creșterea numărului celulelor dintr-un țesut sau organ. Cele două procese apar adeseori simultan, ca răspuns la stimuli trofici/hormonali sau la creșterea solicitărilor funcționale (Fig. I.2).

Spre deosebire de alterările celulare prin hiperhidratare, celula hipertrofiată nu conţine apă sau electroliţi în exces, ea își mărește volumul prin sinteza de componente structurale suplimentare. Hipertrofia este întâlnită atât ca proces fiziologic cât şi patologic.

Hipertrofia hormonală fiziologică se întâlneşte în cursul maturării organismului sub influenţa diferiţilor hormoni. Astfel, la pubertate hormonii sexuali determină hipertrofia organelor genitale şi a organelor asociate (glande mamare), cu dezvoltarea caracterelor sexuale secundare.

Hipertrofia uterului în sarcină este indusă de către estrogeni, care prin intermediul receptorilor estrogenici ai fibrei musculare netede, interacţionează cu ADN-ul nuclear stimulând sinteza intracelulară a proteinelor. Secreţia lactată, sub influenţa prolactinei şi a estrogenilor, implică hipertrofia glandei mamare. Hormonii aflaţi în exces pot fi şi cauza unor hipertrofii patologice. Astfel, steroizii anabolizanţi exogeni sunt utilizaţi de către sportivi, cunoscută fiind capacitatea acestor homoni de a induce hipertrofia musculară. Hiperproducţia endogenă de tireotrop hipofizar (TSH) este responsabilă de hipertrofia tiroidei (guşă) care se dezvoltă în condiţiile unui aport exogen deficitar de iod. La rândul său,

hipersecreţia somatotropului hipofizar (STH) produce gigantism sau acromegalie.

Hipertrofia prin suprasolicitare funcţională este ilustrată pregnant de dezvoltarea masei muşchilor scheletici la sportivi şi la muncitorii manuali (hipertrofie fiziologică); exemple de hipertrofie patologică prin suprasolicitare sunt hipertrofia inimii în hipertensiunea arterială şi în valvulopatiile cronice, hipertrofia stomacului în stenoza pilorică etc.

Tot prin creşterea stimulării funcţiei se produc şi aşa-numitele hipertrofii compensatorii interesând organe pereche după extirpări unilaterale sau segmentare, ca de exemplu hipertrofia rinichiului restant după nefrectomie unilaterală, hipertrofia plămânului după lobectomie, hipertrofia corticosuprarenalei după suprarenalectomie unilaterală.

HIPERPLAZIA

Hiperplazia reprezintă procesul adaptativ caracterizat prin creşterea numărului celulelor dintr-un ţesut sau organ. Mecanismul celular şi molecular implicat în răspunsul hiperplazic este în relaţie strânsă cu controlul proliferării celulare.

Hiperplaziile fiziologice pot fi produse hormonal sau au rol compensator, determinând creșterea capacității funcționale și a volumului organului afectat. Creşterea secreţiei estrogenilor la pubertate şi în primele faze ale ciclului menstrual determină sporirea fiziologică a numărului celulelor epiteliale şi stromale ale endometrului. Hiperplazia celulelor epiteliale ale glandei mamare la pubertate și în timpul sarcinii este un alt exemplu de hiperplazie fiziologică hormonală. Policitemia secundară a alpiniștilor, produsă de scăderea presiunii oxigenului (la altitudini crescute), antrenează hiperplazia fiziologică compensatorie a precursorilor eritrocitari din măduva oaselor şi creşterea numărului eritrocitelor circulante. Ficatul are o mare capacitate de regenerare, astfel că după lobectomii, hiperplazia compensatorie va determina sporirea numărului de hepatocite cu restabilirea completă a capacității funcționale.

Hiperplaziile patologice sunt produse prin stimulare hormonală excesivă sau secundar acțiunii persistente a stimulilor nocivi. Hiperplazia endometrială este o cauză frecventă de metroragie și este produsă printr-o stimulare estrogenică prelungită și intensă. Hiperplazia nodulară a prostatei este determinată de excesul de androgeni. Estrogenii pot produce modificări de tip hiperplazic şi la bărbat. Astfel, ginecomastia (hipertrofia și hiperplazia glandei mamare la bărbat) se poate dezvolta la bolnavi cu suferinţe cronice hepatice la care nivelul estrogenilor circulanţi este crescut prin reducerea inactivării acestora în ficat, la pacienți cu insuficiență renală cronică sau după administrarea de estrogeni. Hormonii produşi de unele

tumori pot determina hiperplazii; astfel, secreţia de eritropoietină în cancerul renal duce la creşterea numărului precursorilor eritrocitari din măduva oaselor.

Celulele pot răspunde, prin hiperplazie la acţiunea persistentă a unor factori nocivi; exemple: hiperplazia epiteliului vezicii urinare în inflamaţia cronică (cistita cronică), cu apariţia unor pete albicioase vizibile endoscopic, hiperplazia epiteliului tegumentar în psoriazis etc.

Deși ambele reprezintă proliferări celulare, hiperplaziei îi lipsește acea înmulțire autonomă, necontrolată care caracterizează neoplaziile.

Hiperplaziile pot avea chiar caracter complet reversibil după eliminarea stimulării hormonale anormale sau a factorilor nocivi cauzatori. Cu toate acestea, hiperplazia este un proces care poate crește riscul apariției tumorilor maligne, cel mai bun exemplu fiind hiperplazia endometrială care, în unele forme, este un factor de risc important pentru adenocarcinomul de endometru.

Hiperplazie Hipertrofie

Hiperplazie si hipertrofie Fig. I.2 Hiperplazia şi hipertrofia

METAPLAZIA

Metaplazia reprezintă un proces adaptativ prin care are loc transformarea unei celule diferenţiate într-un alt tip de celulă, tot diferenţiată. Metaplazia este schematizată în Fig. I.3.

Spre deosebire de procesele adaptative discutate anterior, care se produceau și în condiții fiziologice, metaplazia este cel mai adesea patologică. Metaplazia apare ca răspuns la acţiunea unor stimuli anormali – fizici, chimici, infecţioşi, hormonali – care influenţează genele de supresie celulară şi procesul diferenţierii celulelor şi se instalează în urma proliferării celulelor stem şi a diferenţierii lor spre o altă linie celulară.

Acest fenomen nu trebuie privit însă doar ca un proces inofensiv de adaptare, ci trebuie înțeles ca un „pas în direcția greșită”, adeseori producându-se transformarea neoplazică a epiteliului metaplazic. Astfel, cancerul bronho-pulmonar, al colului uterin, stomacului, esofagului şi vezicii urinare pot avea la origine asemenea arii de metaplazie. Este posibil ca aceiaşi stimuli nocivi care induc metaplazia să aibă şi efect carcinogen pentru celulele metaplazice. Uneori, metaplazia este reversibilă, cu revenirea epiteliului metaplaziat la normal.

Cea mai comună metaplazie constă în înlocuirea unui epiteliu columnar sau pseudostratificat cu un epiteliu scuamos, ca răspuns la acţiunea persistentă a unor agenţi nocivi. Celulele cilindrice sau cubice care secretă mucus se transformă în epiteliu scuamos care asigură o mai bună protecţie faţă de acţiunea agenţilor nocivi (metaplazia scuamoasă a epiteliului endocervical sau a epiteliului de tip respirator). Calculii formați la nivelul colecistului, a ducturilor excretorii ale glandelor salivare, ducturilor biliare sau pancreatice determină înlocuirea epiteliului columnar cu insule de epiteliu stratificat scuamos nefuncțional. Epiteliul tranzițional al tractului urinar este înlocuit de epiteliu stratificat scuamos, care are o rezistență crescută la acțiunea mecanică iritativă a calculilor urinari.

Metaplazia nu se reduce însă la diferenţierea scuamoasă: la bolnavii cu reflux gastro-esofagian cronic, epiteliul scuamos esofagian este uneori înlocuit cu epiteliu columnar de tip gastric sau intestinal (epiteliul Barrett), ca răspuns adaptativ care protejează esofagul faţă de efectul nociv al sucului gastric, pentru care mucoasa este adaptată.

Metaplazia se poate produce şi în sensul înlocuirii unui epiteliu glandular printr-un alt epiteliu glandular, ca de exemplu substituirea epiteliului glandelor gastrice prin epiteliu de tip intestinal în gastritele cronice atrofice (metaplazia intestinală).

Mult mai rar este întâlnită metaplazia țesutului conjunctiv cu formare de cartilaj, țesut osos sau țesut adipos în țesuturi care în mod normal nu conțin aceste elemente – metaplazia condroidă, osoasă și adipoasă.

Injurie

Fig. I.3 Metaplazia

DISPLAZIA

Displazia este o alterare celulară adaptativă patologică, care implică modificarea volumului, formei şi organizării componentelor celulare ale unui ţesut (Fig. I.4). Într-un epiteliu glandular normal, celulele au formă, volum şi nuclei uniformi. Un epiteliu scuamos prezintă o stratificare regulată a celulelor dinspre stratul bazal spre cel superficial. Displazia presupune:

 variaţia mărimii şi formei celulelor;

 creşterea volumului nucleilor care devin în acelaşi timp neregulaţi şi hipercromi;

 bulversarea stratificării, disproporţie între straturi, dediferenţieri şi depolarizări celulare, aranjament dezordonat al celulelor în grosimea epiteliului.

În funcţie de severitatea acestor modificări, displazia poate fi ușoară (simplă), moderată şi severă (agravată). În cazul particular al leziunilor de la nivelul colului uterin, pentru clasificarea displaziilor se folosește termenul de neoplazie cervicală intraepitelială (CIN – cervical intraepithelial neoplasia). Neoplazia cervicală intraepitelială se împarte în trei subtipuri: CIN 1 - displazie ușoară, CIN 2 - displazie moderată, CIN 3 – displazie severă / carcinom in situ (intraepitelial). Tendința actuală este de a clasifica aceste displazii utilizând un sistem cu două grade: displazie de grad jos/scăzut și displazie de grad înalt/crescut. Astfel, pentru același exemplu al displaziei epiteliului scuamos al colului uterin, se utilizează termenul de L-SIL (low grade squamous intraepithelial lesion) pentru a descrie o displazie ușoară (CIN 1), iar termenul H-SIL (high grade squamous intraepithelial lesion) este echivalentul displaziei moderate (CIN 2) și severe (CIN 3).

Displazia se observă mai frecvent în epiteliul scuamos hiperplazic şi în zonele de metaplazie scuamoasă (la nivelul bronhiilor, al colului uterin etc.). Colita ulcerativă, o boală inflamatorie a intestinului gros, se complică adesea cu modificări displazice ale epiteliului glandular mucosecretant.

Ca şi în cazul metaplaziei, modificările de tip displazic reprezintă un răspuns la iritaţii cronice sau inflamaţii şi pot fi reversibile după încetarea acţiunii agentului cauzal.

Iritație cronică

ALTERĂRILE PRIN STOCARE ANORMALĂ DE SUBSTANŢE Stocarea intracelulară a unor substanţe nutritive - grăsimi, glicogen, vitamine, minerale - este o funcţie normală a ţesuturilor organismului. În celule pot fi depozitaţi și produşi proveniţi din degradarea membranelor endogene, ca de exemplu fosfolipide, substanţe care nu pot fi eliminate prin digestie intracelulară (particule de carbon inhalate), pigmenţi etc.

Alterările celulare prin stocare anormală de substanțe se pot produce fie prin acumularea în exces a unei substanțe normal prezentă în celule, fie prin acumularea unei substanțe anormale de origine exogenă sau endogenă.

ALTERĂRI PRODUSE PRIN TULBURĂRI ALE METABOLISMULUI LIPIDELOR

Încărcarea grasă (steatoza)

Steatoza este o leziune frecventă, caracterizată prin acumularea unei cantităţi anormale de trigliceride în celule care, în stare normală, conţin doar urme de lipide, nedecelabile în microscopia optică. Procesul afectează organe cu metabolism activ - ficat, miocard, rinichi, muşchi scheletici - şi are cauze variate: stări hipoxice, boli consumptive cronice (tuberculoză, cancer, diabet zaharat), intoxicaţii cu diverse substanţe chimice (alcool, fosfor, cloroform, benzen, tetraclorură de carbon), stări toxi-infecţioase etc.

Steatoza hepatică (ficatul gras). Dat fiind locul central al ficatului în metabolismul lipidelor, steatoza hepatică se întâlneşte relativ frecvent, cu aspecte care variază de la modificări minore, reversibile, la alterări degenerative.

Macroscopic, ficatul gras este mărit în volum şi greutate, cu marginile rotunjite, gălbui-palid, moale, păstos.

Microscopic, grăsimile stocate pot fi puse în evidenţă prin coloraţii speciale (Scharlach/Sudan IV, Sudan III, albastru de Nil, acid osmic) sub formă de picături mici, multiple în citoplasma hepatocitelor (steatoza microvacuolară), sau de picături mari, unice, care împing citoplasma şi nucleul la periferia celulelor (steatoza macrovacuolară); uneori hepatocitele mult destinse prin încărcătura lipidică se rup şi confluează formând pseudochisturi grăsoase care sugerează caracterul degenerativ al leziunilor.

Pe preparatele histologice uzuale, pentru efectuarea cărora sunt utilizaţi şi solvenţi ai grăsimilor, locul picăturilor de grăsime este marcat prin vacuole optic goale. Electronoptic, depozitele intracelulare de grăsimi apar sub forma unor incluziuni rotunjite, dense, fără membrană limitantă proprie şi fără structură internă.

Distribuţia acestor depozite în lobulii hepatici este dependentă, într- o oarecare măsură, de cauza determinantă: ele au topografie predominant centrolobulară în intoxicaţiile cu benzen, cloroform, tetraclorură de carbon, ciuperci etc., mediolobulară în hipoxie (în ficatul cardiac), exolobulară (periportală) în obezitate şi în carenţele proteice; în etilismul cronic, depunerea de grăsime se face cel mai adesea în întregul lobul (panlobular).

Steatoza miocardică. Încărcarea grasă a miocardului este legată cel mai adesea de hipoxie-anoxie (anemie, ischemia miocardului în ateromatoza coronariană, intoxicaţii cu monoxid de carbon, stări toxi- infecţioase) şi îmbracă două forme:

- forma focală (simplă) - sunt afectaţi muşchii papilari şi grupuri de fibre musculare subendocardice ale ventriculului stâng, realizând un aspect "în dungi" sau în pete gălbui neregulate care imprimă suprafeţei interne a ventriculului o imagine tigrată caracteristică;

- forma difuză (severă) - interesează întregul miocard și are un aspect palid-gălbui, flasc.

Grăsimea se depune sub formă de picături fine în sarcoplasmă, între miofibrile, mai abundente în jurul polilor nucleilor.

Steatoza miocardului se asociază adeseori cu alterări hidroprotidice și trebuie diferențiată de lipomatoza inimii (o adipozitate locală) în care grăsimea se acumulează în ţesutul conjunctiv interstiţial, dând imaginea falsă a unei hipertrofii cardiace.

Steatoza renală, asociată frecvent cu steatoza hepatică, dar cu depuneri mult mai reduse de grăsimi, poate fi observată în cursul stazei cronice renale, în anemiile severe şi în stările toxi-infecţioase.

Macroscopic, rinichiul este uşor mărit în volum şi greutate, palid-gălbui, cu consistenţa scăzută şi friabilitatea mărită. Pe suprafaţa de secţiune, corticala este brun-gălbuie, contrastând cu medulara. Picăturile de grăsime pot fi evidenţiate în epiteliul tubilor contorţi şi colectori (mai ales la polul lor bazal) și uneori în celulele epiteliale ale capsulei Bowman.

Adipozităţile

Adipozităţile sunt produse prin acumularea excesivă a grăsimilor în ţesuturi în care acestea se depozitează în mod normal şi pot fi: locale, regionale sau generalizate (obezitatea).

Adipozitatea locală (lipomatoza) reprezintă infiltrarea printr-o cantitate mare de grăsime, acumulată în adipocitele din interstițiul unor organe care nu sunt însă, prin natura lor, organe grăsoase, ca de exemplu

În cadrul adipozităţilor regionale se remarcă depozite excesive de grăsime la nivelul cefei şi feţei (sindromul Cushing), al feselor (steatopigie), la nivelul abdomenului, feselor şi coapselor (în sindromul adipozo-genital şi în obezitatea de menopauză) etc.

Obezitatea este definită prin indicele de masă corporală (IMC) mai mare sau egal cu valoarea de 30, calculat prin împărțirea greutății corporale a subiectului la pătratul înălțimii sale (kg/m²). Obezitatea este dată de creşterea excesivă a ţesutului adipos al întregului organism, cu acumularea acestuia mai ales subcutanat, în epiploon, mezenter, retroperitoneu, perirenal, în epicard, în interstiţiul miocardului, pancreasului etc.

Este neîndoielnic că obezitatea rezultă dintr-un aport caloric cronic excesiv (alimentaţie bogată în glucide, lipide) concomitent cu scăderea consumului energetic (sedentarism). Importanţa factorilor socio-economici şi culturali în producerea obezităţii se explică nu numai prin influenţarea de către aceştia a cantităţii şi naturii alimentelor consumate, ci şi prin atitudinea socială de acceptare a acestei stări. Şi factorii genetici pot juca un rol în cazul anumitor grupări etnice sau rasiale (de exemplu, în SUA, frecvenţa obezităţii este mult mai mare la negri, mai ales la femei, comparativ cu albii).

În patogeneza obezităţii au fost implicate tulburări hormonale, alterarea sistemelor enzimatice din metabolismul lipidic, scăderea termogenezei etc., dar se pare că tulburările hormonale şi metabolice din cursul obezităţii sunt mai degrabă un rezultat decât o cauză a stocării excesive de grăsime.

Deşi o distincţie netă nu este posibilă, se descriu două tipuri de obezitate: obezitatea care se instalează în copilărie şi persistă, de regulă, toată viaţa şi obezitatea care se instalează în viaţa adultă. În prima formă, amplificarea depozitelor de grăsime se face pe seama creşterii numărului adipocitelor (fenomen determinat prezumtiv genetic) - obezitatea hiperplazică, în timp ce, în cea de-a doua formă se remarcă mărirea în volum a adipocitelor al căror număr rămâne neschimbat - obezitatea hipertrofică. Ambele tipuri au la bază aportul caloric excesiv, fiind diferite între ele prin topografia depunerii de grăsime. În obezitatea adultului grăsimea se depune mai ales pe trunchi: pe şolduri şi pe fese la femei, iar la bărbaţi pe abdomen. În obezitatea care debutează în copilărie, depozitele de grăsime se distribuie mai ales periferic, învelind musculatura gambei sau regiunile subscapulare.

Scăderea frecvenţei obezităţii odată cu înaintarea în vârstă pare să fie în legătură cu creşterea mortalităţii asociată acestei boli. Cele mai importante consecinţe ale obezităţii sunt: diabetul zaharat, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemiile, ateroscleroza, infarctul

miocardic, hipertensiunea arterială, litiaza biliară, osteoartritele etc. La pacienții obezi crește și riscul dezvoltării unor neoplazii precum carcinoamele mamare, endometriale sau cele de intestin gros. De asemenea, intervențiile chirurgicale la acești pacienți se asociază frecvent cu apariția complicațiilor postoperatorii.

Lipoidozele (steatozele sistematizate, tezaurismozele)

Lipoidozele sunt boli caracterizate prin stocarea de lipoizi în lizozomii unor celule şi sunt cauzate de deficienţa ereditară a unor hidrolaze acide specifice. Diferenţierea acestora se face în funcţie de materialul depozitat.

În boala Gaucher se acumulează glucozil-ceramide (cerebrozide) în lizozomii macrofagelor, în urma deficienţei acid-beta-glucozidazei (glucocerebrozidaza) lizozomale.

Trăsătura caracteristică a bolii o constituie prezenţa celulelor Gaucher în splină, ficat, limfonoduli, plămâni, măduva roşie a oaselor.

Celulele Gaucher sunt celule mari (20-100 μ), cu nucleu excentric şi citoplasma clară, cu aspect fibrilar caracteristic. Ele sunt macrofage încărcate cu glucozilceramide provenite mai ales din catabolismul leucocitelor senescente.

Splenomegalia, întotdeauna prezentă, este exprimată, mai ales la adulţi, la care splina poate depăşi 1 kg greutate. Splina este dură, palidă şi adeseori conţine infarcte bine demarcate. Microscopic, în pulpa roşie se găsesc infiltrate nodulare şi difuze de celule Gaucher, asociate cu fibroză moderată. Ficatul este şi el de obicei mărit, cu prezenţa celulelor Gaucher în sinusoide. În cazurile severe, leziunile evoluează spre fibroză hepatică şi, în final, spre ciroză.

Boala Niemann-Pick include un grup heterogen de lipoidoze caracterizate prin stocaj lizozomal de sfingomielină, colesterol şi alte glicolipide în macrofagele din splină, limfonoduli, măduva oaselor, ficat, plămâni, tract gastro-intestinal şi în creier. Alterările sunt determinate de absenţa activităţii sfingomielinazei care hidrolizează sfingomielina (tipul I de boală). Macrofagele încărcate cu sfingomielină şi colesterol sunt mult mărite în volum, cu citoplasma uniform vacuolară. Creierul este organul cel mai afectat în boala Niemann-Pick tip I, întâlnită la copii. Pierderea progresivă a funcţiilor motorii şi intelectuale este cauza obişnuită a morţii.

Leziuni produse prin stocare de colesterol

Acumularea intracelulară a colesterolului şi a esterilor săi se poate prezenta sub forma unor leziuni variate:

- plăcile de aterom, în pereţii arterelor, în ateromatoză /ateroscleroză.

- vezicula "fragă" sau colesteroloza, realizată prin stocarea colesterolului în histiomacrofagele din corionul mucoasei veziculei biliare;

- xantelasma/xantoamele - plăci cutanate gălbui, constituite din histiomacrofage încărcate cu colesterol la nivelul dermului etc.

ALTERAREA HIALINĂ

Termenul de "hialin" (”hyalos” însemnând în limba greacă ”din sticlă”) se referă la un material care în colorația uzuală, hematoxilină- eozină, are aspect omogen, eozinofil, ”sticlos”. El este întâlnit frecvent în descrierea clasică a unor leziuni care nu au nimic comun între ele. Se poate accepta existenţa mai multor tipuri de hialin care ar conţine fibrinogen, fibrină, imunoglobuline, complement, glicoproteine, complexe antigen - anticorp etc.

Hialinul poate fi întâlnit intra- şi extracelular.

Apariţia intracelulară a hialinului este legată de injurii celulare diverse şi el poate lua aspecte variate, ca de exemplu:

- picăturile hialine din epiteliul tubilor renali, care par să fie proteine reabsorbite din urina primară (unde se află în exces în urma creşterii permeabilităţii glomerulare);

- corpii Mallory - blocuri mici de hialin prezente în unele hepatocite din ficatul gras alcoolic, reprezentând agregate fibrilare provenite din alterarea citoscheletului protoplasmatic;

- corpii Councilman - hepatocite ratatinate, cu citoplasma condensată, intens acidofilă, întâlnite în hepatitele virale;

- picăturile acidofile hialine intrahepatocitare din ciroza hepatică şi cancerul hepatic;

- modificările hialine Crooke - mase hialine prezente în celulele bazofile hipofizare în sindromul Cushing;

- corpii Russell - globi hialini rotunjiţi, constituiţi din imunoglobuline şi incluşi în citoplasma unor plasmocite;

- degenerarea Zenker, este întâlnită în febra tifoidă şi afectează grupuri de fibre musculare din drepţii abdominali şi diafragm; fibrele musculare respective apar tumefiate, omogenizate, cu pierderea striaţiilor, sub forma unor mase eozinofile, hialine care evoluează spre necroză.

La rândul său, hialinul extracelular poate fi sistematizat în hialin conjunctiv şi hialin vascular.